如何做好血液系统肿瘤患者VTE的预防？

癌症患者存在机体止血系统紊乱，为血栓和出血性并发症的高风险人群。癌症人群中静脉血栓栓塞症（VTE）的估计年发病率为0.5%，一般人群为0.1% ^[1] 。以往认为血栓并发症在实体瘤患者中更常见，而血液系统肿瘤更常见出血和失代偿性弥散性血管内凝血（DIC）。最近的研究表明，血液肿瘤患者的VTE发生率与血栓形成高风险的实体瘤患者相似。此外，还需特别关注VTE在接受同种异体造血干细胞移植患者中的情况。

本文将重点介绍血液系统恶性肿瘤中VTE的发生率，给出预防和管理血液系统恶性肿瘤患者VTE的实践策略。

在急性淋巴细胞白血病（ALL）患者 ^[2] 中，年龄较大、合并症和中心静脉导管中使用左旋门冬酰胺酶会增加VTE风险。门冬酰胺酶通过耗尽天冬酰胺来阻止白血病细胞生长，同时由于凝血蛋白的破坏也会导致血栓并发症。

在急性髓系白血病（AML）患者中，反映DIC的指标：纤维蛋白原、D-二聚体、α-2抗纤溶酶、抗凝血酶、凝血酶原时间和血小板计数可有效预测VTE事件。

慢性髓系白血病（CML）患者 ^[3] 使用酪氨酸激酶抑制剂，尤其是普纳替尼（ponatinib）可能增加动静脉血管事件。大样本研究显示，与伊马替尼相比，使用新一代酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼、尼洛替尼、普纳替尼）与血管闭塞事件风险的统计学显著增加相关。

在随访2年以上的422例新发淋巴瘤病例队列中，VTE（深静脉血栓形成[DVT]和肺栓塞[PE]）的发生率为17.1% ^[4] 。与VTE相关的因素包括女性、高血红蛋白、高血清肌酐和接受多柔比星或甲氨蝶呤化疗。

在一项丹麦数据库研究 ^[5] 中，全部淋巴瘤患者在1年和2年时VTE的发生率分别为2.9%和3.5%，诊断后前6个月的发生率最高。侵袭性淋巴瘤患者的VTE发生率高于惰性淋巴瘤。

表1 血液系统恶性肿瘤中VTE发生率总结

免疫调节剂（IMiD）已成为MM的标准治疗手段，使用沙利度胺和来那度胺均与VTE风险显著增加相关。MM患者使用免疫调节剂时的VTE发生率约为1%～6%，但与地塞米松或蒽环类药物联用时风险可能显著增加 ^[6] 。

导致血栓事件增加的机制包括增加血浆因子VIII和血管性血友病因子水平，诱导蛋白C抵抗，降低可溶性血栓调节蛋白等。指南要求在这些患者中强制进行血栓预防。

自体造血干细胞移植（auto-SCT）仍是MM和复发性或难治性淋巴瘤患者的一种治疗方式。与高强度化疗相似，接受auto-SCT的患者在干细胞输注后1～3周内血小板计数会下降，此后血小板恢复缓慢。由于体力和活动能力下降、置入中心静脉导管等原因，尽管存在血小板减少症，这些患者仍存在VTE风险。在自体干细胞移植受者中进行的研究 ^[7] 显示，VTE的发生率约为4%，使用沙利度胺与VTE风险上升相关。

与auto-SCT不同，接受同种异体造血干细胞移植的患者存在移植物抗宿主病（GVHD）和肝静脉闭塞性疾病风险，两者均与血管破坏和全身炎症时间延长有关，发生GVHD患者的VTE风险增加。

图1总结了决定血液系统恶性肿瘤患者血栓预防时应考虑的因素。除恶性肿瘤类型、合并症（如肥胖或既往VTE）、化疗方案和血小板计数外，使用中心静脉导管增加VTE风险。

大多数指南不提倡在留置导管的癌症患者中使用常规血栓预防 ^[8] 。对于导管相关性VTE的治疗，一般建议至少使用抗凝药物3个月或贯穿于整个导管留置期间。若启动抗凝后不久肢体水肿等症状消退，可同时使用该导管进行化学治疗。

NCCN指南 ^[9] 指出，血小板计数低于50×10 ⁹ /L是VTE预防的相对禁忌症，接受化疗的急性白血病患者和造血干细胞移植患者常发生严重血小板减少症，因此接受预防治疗的可能性小。

图1 支持/不支持血液肿瘤患者血栓预防的因素 ^[8]

*根据ISTH指南的DIC评分：血小板计数（> 100×10 ⁹ /L = 0分；< 100 = 1；< 50 = 2）、纤维蛋白相关标志物升高（例，可溶性纤维蛋白单体/FDP，未增加=0；↑↑=2；↑↑↑=3），PT延长（<3 s=0；3~6 s=1；>6 s=2），纤维蛋白原（> 1.0 g/L = 0；< 1.0 g/L = 1）
**根据Khorana评分，血小板计数≥350 × 10 ⁹ /L、血红蛋白<100 g/L和白细胞计数>11 × 10 ⁹ /L是癌症VTE的潜在风险

图2 血液系统恶性肿瘤中VTE预防流 程图 ^[8]

其他VTE风险因素包括VTE既往史、已知血栓形成倾向、BMI >35 kg/m ² 、女性激素治疗、住院和卧床患者；VTE预防的禁忌症包括血小板9/L、未经治疗的中枢神经系统（CNS）疾病、最近2~4周发生大出血和活动性胃肠道疾病。

血液系统恶性肿瘤患者的VTE治疗比实体瘤更复杂。大多数现有指南假定血小板减少与放化疗相关毒性有关。在血液系统恶性肿瘤中，患者可能还存在因浸润骨髓、治疗相关、造血干细胞移植预处理消融和免疫介导的血小板减少。然而，实践中仍可使用现有指南作为粗略的工具来管理存在出血风险（由于血小板减少或其他原因，如疾病部位或伴随GVHD）的血液系统恶性肿瘤患者的急性VTE。

根据ASCO ^[10] 和NCCN ^[11] 的建议，在癌症患者中给予低分子肝素（LMWH）的总体出血和VTE复发风险低于使用华法林。NCCN指南 ^[11] 进一步指出，对于拒绝或有明确指征不能使用LMWH的患者，新型口服抗凝剂阿哌沙班和利伐沙班是可接受的替代方案。

建议采用以下方法 ^[12,13] 治疗血液系统恶性肿瘤患者的VTE：

• 血小板计数≥50×10 ⁹ /L的急性VTE患者：全剂量抗凝治疗；

• 全剂量抗凝治疗联合血小板输注，目标为2~4周内达到血小板计数>50×10 ⁹ /L；

• 对于急性下肢近端VTE且出血风险高、不能接受血小板输注或血小板输注无效的患者，可考虑放置下腔静脉滤器；

• 对于非急性VTE患者：当血小板计数为25～50×10 ⁹ /L时，将抗凝治疗减至一半甚至是预防剂量；当血小板计数<25×10 ⁹ /L时，完全停用抗凝治疗。

表2 根据血小板计数预防和治疗血液系统恶性肿瘤相关VTE的策略 ^[14]