【1468】【The Oncologist】综述 | 小细胞肺癌的诊疗新进展

在美国，肺癌是癌症死亡率的主要原因，小细胞肺癌（SCLC）占新诊断肺癌病例的10％-15％。其发生与吸烟密切相关，随着吸烟率下降，SCLC的患病率下降，但未来仍有大量人群有罹患SCLC的风险。

常规组织学和细胞学评估可以可靠诊断SCLC，其特征包括核分裂多，核/质比高，有坏死存在。当组织学特征不明确时，可以使用免疫组织化学（IHC）。常用的IHC指标包括甲状腺转录因子-1（TTF-1）及神经细胞粘附分子CD56。在大约90％的SCLC中，TTF-1呈阳性；在98%的SCLC中，CD56表现为膜阳性，且CD56在所有SCLC细胞呈现局部或弥漫染色阳性。 Ki-67染色可区分SCLC和大细胞神经内分泌、类癌等肿瘤。

分子靶向治疗的发展彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，并且引发了专家们对SCLC的靶向基因的关注。一项研究对110个SCLC标本进行综合基因组分析后发现，SCLC存在非常高的非同义突变率，C/G突变为A/C占了28％，与既往重度吸烟史一致。 除此以外，还存在肿瘤抑制基因TP53和RB1的失活改变。在25％的病例中发生灭活NOTCH家族肿瘤抑制基因的变化。基于这些发现，我们相信在不久的将来，SCLC患者会有机会接受靶向治疗。

SCLC患者很少出现可以手术切除的情况，晚期SCLC的治疗原则适用于可手术切除的患者。对于手术切除后观察的患者，建议采用辅助化疗和/或放射治疗。最近一篇的综述发现，1574例病理分期为T1-2N0M0的SCLC患者，954例患者接受了完全切除。整个队列的5年总体生存（OS）为47％。与无辅助治疗相比，辅助化疗或放疗能够改善的5年OS率。多因素分析显示，与改良OS相关的因素为辅助化疗和脑部放化疗。

目前局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的标准治疗为胸部放疗同步化疗后序贯予以预防性脑照射治疗（PCI），化疗的标准方案为顺铂联合依托泊苷（EP），部分不能耐受顺铂不良反应的患者可更换为卡铂联合依托泊苷。

LS-SCLC的放疗方面大多数争议与TRT的时间点有关。有研究表明，当使用铂类治疗时，TRT在30天内开始和完成时，患者获益更加明显。一项前瞻性III期试验研究了SCLC患者（n = 2202）分别于EP方案的第一、第三周期开始TRT，结果显示二者具有相似的完全缓解率（36.0％对38.0％）及PFS。对于症状不太明显的患者，目标在化疗第一周期开始放疗。然而，对有明显临床症状的患者，将TRT整合到第二或第三周期是合理的治疗策略。

超分割TRT，定义为一天内进行多次放疗，这是目前研究的热点之一。但是因为两次TRT之间需要间隔6小时，且临床医生担心食管炎及放射性肺炎的发生，所以目前临床中超分割TRT未能普及，目前患者可接受的TRT方案包括：TRT3周（1.5Gy一天两次）45Gy或一天一次，总剂量60-70Gy。

ES-SCLC的一线治疗的药物是铂和依托泊苷，不能耐受顺铂毒性的患者首选卡铂治疗。

使用放疗对残留病灶进行预防照射，或者延缓疾病发展是近几年临床试验研究的热点。一项III期临床试验对比了ES-SCLC患者标准一线化疗后接受TRT与不接受TRT的疗效（所有患者都接受了预防性脑照射），二者一年的生存率和中位生存时间均无统计学差异。但是，TRT组的第二年生存率高、胸腔内疾病进展率低。这项研究提出了一个临床问题：我们知道TRT能让某一部分患者获益，但无法有效筛选出这类获益人群。

化疗后进展的患者可以被分为化疗敏感型和化疗难治型。前者定义为接受一线化疗后60-90天内无进展；而后者则被定义为接受化疗后60-90天内疾病出现进展。这样分组的目的在于筛选可从后续化疗中获益的人群。

针对化疗敏感人群，一项III期临床试验对比了拓扑替康对比环磷酰胺+阿霉素+长春新碱的疗效，结果显示两组疗效相似。另一个III期试验将口服拓扑替康与最佳支持治疗相比，结果发现口服拓扑替康疗效优于最佳支持治疗。这些III期试验确立了拓扑替康作为标准二线治疗的地位，但是目前耐受性存疑。在临床实践中，许多临床医生经验性地减少了拓扑替康的日剂量，或将给药时间缩短为5天以内，以减少其不良反应的发生。

对于化疗不敏感患者，一项III期临床试验进行了拓扑替康+铂类与伊利替康与粒细胞集落刺激因子的疗效对比，结果显示两者联合治疗组生存明显长于单药组，且联合化疗组不良反应（3-4级粒缺及血小板减少）发生率高于单药组，与之相关的是联合治疗组50%的患者在治疗中需要减量，而单药组中此数值仅为11%。

一项荟萃分析显示，PCI和无PCI组3年脑转移发生率分别为33.3％vs58.6％，而3年OS率为15.3％vs20.7％，所以PCI降低了患者的死亡风险，为LS-SCLC患者的标准治疗。既往研究结果显示与10天、25Gy的标准方案相比，在18天、36Gy的高剂量方案中，患者2年脑转移发生率差异无统计学意义。观察到的不良反应有沟通功能障碍、下肢无力、智力缺陷和记忆的轻度恶化。

PCI在ES-SCLC患者中的作用更具争议性。两项临床试验均显示，在ES-SCLC中，PCI可以延缓脑转移的发生，但对PFS和OS的影响不太清楚。鉴于临床试验中观察到的OS或PFS的获益证据不足，作者对ES-SCLC患者不推荐使用PCI。

免疫治疗彻底改变了NSCLC患者的治疗与管理，目前已开始ES-SCLC患者免疫治疗的初步研究。一项I / II期多药物试验研究了ES-SCLC化疗后，行nivolumab单药或联合ipilimumab的疗效。三个分组分别为：nivolumab、nivolumab 1mg/kg+ ipilimumab和nivolumab 3mg/kg+ ipilimumab，主要终点是客观反应率（ORR），联合用药组PFS较长、ORR较高。免疫组化分析发现，17％的标本具有1％的PD-L1表达，5％的标本PD-L1表达超过5％。治疗反应与PD-L1表达情况、是否对化疗敏感没有相关性。因此NCCN指南将ipilimumab及nivolumab推荐用于从治疗到复发<6个月的难治型患者（2A类）。

既往的一些II期临床试验提示免疫治疗前景是光明的，在研的III期临床试验将确立免疫治疗在ES-SCLC二线治疗的地位。寻找能够预测可从免疫治疗中获益的生物标记物将推动这一领域的发展。既往研究表明，SCLC中PD-L1表达偏低、且PD-L1的表达缺乏与免疫治疗疗效的相关性，证明PD-L1表达不是预测因子。对于没有明显临床症状及合并症的患者，特别是一些治疗后60-90天内进展的患者，免疫治疗可以作为后续治疗的选择之一。临床医生应鼓励这样的患者加入在研的临床试验。

Rovalpituzumab tesirine是一种人源化抗体缀合的抗体药物，即针对delta样蛋白3（DLL3）和DNA交联剂。一项I期临床试验在SCLC和大细胞神经内分泌癌患者中研究了该药物。通过免疫组化，使用cut-off值为50％评估患者的DLL-3肿瘤过表达，67％具有高表达，疗效分析显示DLL-3高表达的患者应用Rovalpituzumab tesirine疗效较好。

关于免疫治疗和rovalpituzumab tesirine的初步证据，让人们对SCLC的临床实验有所期待。一些临床试验探索了免疫治疗联合EP方案作为一线治疗的疗效，以及在EP维持治疗后，其在二线治疗中的作用。目前研究者正在探索rovalpituzumab tesirine在三线治疗中的作用，未来它可能会作为联合治疗中的一部分。目前临床试验的结果将会决定免疫治疗和rovalpituzumab tesirine在ES-SCLC中的地位，关于LS-SCLC中免疫治疗的临床试验目前已经开始。

19个肿瘤相关临床试验招募患者

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