STTT丨四川大学戴伦治团队发现低输入氧化还原组学有助于全面识别肠道氧化应激的代谢调节因子

iNature · 公众号 · · 2025-01-11 00:00

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氧化应激在器官衰老和相关疾病中起着至关重要的作用，但所涉及的内源性调节因子在很大程度上仍然未知。

2025年1月8日，四川大学戴伦治团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 上在线发表题为 “ Low-input redoxomics facilitates global identification of metabolic regulators of oxidative stress in the gut ” 的研究论文， 这项工作强调了代谢稳态在保护大肠抗氧化应激方面的重要性。 通过开发一种低输入且用户友好的管道，用于同时分析五种不同的半胱氨酸（Cys）状态 ，包括游离SH、总Cys氧化（Sto）、亚磺酸（SOH）、S-亚硝基化（SNO）和S-谷胱甘肽化（SSG），揭示了Cys在猴老化肠道中的氧化还原修饰化学计量和区域分辨率信号。值得注意的是，SOH和SSG修饰的蛋白主要与细胞黏附相关。相反，sno修饰的蛋白参与免疫。

有趣的是，我们观察到Sto水平在0.97%到99.88%之间，呈现出两个不同的峰值，并随着年龄的增长而增加。串扰分析揭示了许多可能与年龄相关的代谢物可能参与调节氧化应激和Cys修饰。值得注意的是，研究阐明了阐明了延胡索酸在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型中减轻肠道氧化应激的作用。研究结果表明，延胡索酸治疗促进了几种细胞类型、信号通路和参与氧化应激调节的基因的恢复。热量限制（CR）是缓解氧化应激的已知策略。2个月的CR干预导致了许多抗氧化代谢产物的恢复，并重塑了Cys氧化还原组。 这项工作解码了非人灵长类动物肠道老化过程中氧化还原组学的复杂性，并确定了氧化应激和氧化还原信号的关键代谢调节因子。

大肠，包括结肠和直肠，是一个复杂的器官，里面充满了多种微生物 。随着年龄的增长，肠道经历氧化应激的可能性往往会增加。导致肠道氧化应激的自由基可能来自多种来源，包括正常的细胞代谢、炎症过程、饮食因素、环境暴露和肠道微生物群。与年龄相关的氧化应激加上抗氧化防御系统的功能下降，可能对屏障完整性、肠道微生物群和免疫功能产生不利影响。

蛋白质半胱氨酸（Cys）修饰与氧化应激密切相关，并在细胞内形成动态调节网络。 这些翻译后修饰（PTM）以及Cys残基的未氧化态（SH）共同有助于细胞和器官的整体氧化还原平衡。这些改变的失衡不仅是氧化应激的指标，还可能促进肠道内的氧化损伤，可能导致肠道衰老和疾病状况。然而，迄今为止，仍然缺乏对它们的景观、化学计量和肠道衰老过程中的功能的系统探索，尤其是在灵长类动物中。此外，氧化应激和Cys修饰的内源性调节因子在很大程度上仍然未知。

与肠道衰老相关的 Cys 氧化还原组学的表征（摘自 Signal Transduction and Targeted Therapy ）

蛋白质中Cys氧化还原修饰的高通量分析对于了解氧化应激和氧化还原信号转导如何影响细胞过程至关重要。 氧化还原组学分析的一个关键步骤是选择性减少Cys修饰。为此，已经开发了几种方法。例如，总Cys氧化（Sto）状态，包括SOH、SO2H，苏3H、SSG、SNO和S-S可通过三（2-羧乙基）膦（TCEP）还原。此外，SNO选择性还原为游离Cys是通过抗坏血酸实现的，而SOH是通过亚砷酸盐还原的。此外，SSG转化为游离Cys可由谷氧还蛋白（Grx）等酶催化。选择性还原后，同量异位标记策略能够量化总氧化和特异性氧化还原修饰的改变。值得注意的是，已经开发了几种高度化学选择性的探针来标记Cys氧化还原形式（SH、SOH和SO2H)。 尽管取得了巨大进步，但仍有几个方面需要进一步提高，包括化学标记选择性和效率，以及富集和洗脱效率。 此外，当前策略中需要大量的样品起始量和大量的同位素标记试剂，这限制了广泛应用。

这项工作旨在阐明非人灵长类动物衰老肠道中的Cys氧化还原信号传导，并确定氧化应激的内源性调节因子。为了实现这一目标， 研究开发了一种高效的管道，仅使用60μg总肽进行同量异位标记，即可同时分析Cys残基的五种不同的氧化还原状态。 使用这种策略，揭示了与非人灵长类动物（ Macaca fascicularis ）肠道衰老相关的蛋白质组范围的Cys氧化还原信号传导。此外，研究确定了许多与年龄相关的代谢物，作为氧化应激的调节因子。此外，研究证明热量限制（CR）会影响老年小鼠肠道中的氧化应激和Cys氧化还原信号传导，并伴有许多抗氧化代谢物的恢复。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41392-024-02094-7

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