Dyotropic（双向）重排是一类独特的周环反应，至今已有超过50年的发展历史。其中，Lewis酸促进的β-内酯双向重排反应因其广泛的合成应用价值而受到高度关注。自上世纪70年代Mulzer等人首次发现该反应以来，Reetz、Black、Cossío、Romo及唐叶峰等课题组陆续对该反应进行了深入研究，将其发展为一种构建多取代γ-丁内酯及其相关结构单元的高效合成工具。然而，作为β-内酯的氮杂等价物——β-内酰胺的dyotropic重排反应至今尚未有报道。究其原因，虽然从热力学角度来说，β-内酰胺扩环生成γ-内酰胺的过程相比于β-内酯的扩环反应更加有利（可释放出更大的环张力），但计算化学表明，在Lewis酸促进的“单活化”模式下，β-内酰胺dyotropic反应的活化能远高于β-内酯dyotropic反应的活化能，因此从动力学角度来看，前者在常规条件下难以发生。
图1. β-内酯及β-内酰胺的dyotropic重排反应比较
清华大学药学院唐叶峰
课题组长期致力于dyotropic重排反应的研究，在扩展反应类型、揭示反应机理以及挖掘合成应用价值等方面取得了一系列具有创新性和系统性的研究成果（
Angew. Chem. Int. Ed
.
2012
,
51
, 6984;
Chin. Chem. Lett.
2013
,
24
, 953;
Angew. Chem. Int. Ed.
2021
,
60
, 14545;
Angew. Chem. Int. Ed.
2021
,
60
, 4221;
Org. Chem. Front.
2022
,
9
, 329）。近日，该课题组通过理性设计，提出了一种新颖的Lewis酸“双活化”模式，
首次实现了β-内酰胺dyotropic重排反应
，并以该重排反应作为关键步骤，通过发散式的合成策略，简洁高效地完成了三种不同骨架类型的
三环海洋生物碱的全合成
。相关论文发表于
Angew. Chem. Int. Ed
.。
作者首先以环己基取代的β-内酰胺作为模型底物进行了条件的筛选，发现N-Ms-β-内酰胺/MgB
r
2
•Et
2
O以及N-Ts-β-内酰胺/EtAlCl
2
两种最优底物和反应条件组合。以此为基础，作者对该反应的底物适用范围进行了系统考察，并根据发生迁移的基团性质不同，将所有底物分为了H迁移、烷基迁移、芳基迁移三个大类。值得注意的是，所有烷基迁移和芳基迁移的dyotropic重排反应都展现了优异的立体专一性，作者推测该芳基迁移过程可能是通过苯鎓离子中间体进行的。
图2. 底物适用范围
作者通过计算化学和实验相结合的手段，对模型底物发生H迁移和烷基迁移的反应机理进行了深入研究。结果表明，在强Lewis酸EtAlC
l
2
条件下发生的H迁移和烷基迁移都具有明显的分步（stepwise）性质，且产生分步的位点不同：其中H迁移反应中的最后一步C5−N关环明显滞后，由此产生了C5位的碳正离子；而烷基迁移过程则是起始时首先发生了C4−N键的断裂产生了C4位的碳正离子。与之形成鲜明对比的是，在相对更弱的Lewis酸MgB
r
2
•E
t
2
O条件下发生的H迁移则是一个协同异步（asynchronous concerted）过程。作者进一步通过手性底物反应前后的
ee
值变化验证了上述计算结果的合理性。
图3. 机理研究
最后，作者以商业可得的手性源作为起始原料，通过简单转化得到β-内酰胺
67
，以H迁移dyotropic重排反应作为关键步骤，高效完成了5/6螺内酰胺结构
66
的构建；随后，通过对C13位进行官能团化得到关键中间体
65
。以该化合物为起点，分别通过RCM反应、aza-Michael反应和氮丙啶中间体介导的扩环反应为关键步骤，发散式地完成了三环海洋生物碱(–)-lepadiformine A、(+)-cylindricine C、(–)-fasicularin的不对称全合成，充分展现了上述重排反应的实用价值。
图4. 三环海洋生物碱的全合成
小结
综上所述，唐叶峰课题组首次实现了β-内酰胺的dyotropic重排反应，并对其适用普适性和反应机理进行了系统性的考察和研究。在此基础上，通过将该反应应用于三环海洋生物碱的全合成，充分展示了其在复杂分子合成中的应用潜力。该项工作不仅进一步丰富了dyotropic重排反应类型，也为多取代γ-内酰胺及相关结构单元提供了一种全新的合成工具，从而将该类反应的合成边界扩展到了生物碱类天然产物和含氮杂环分子，具有重要的研究意义和价值。该项研究由唐叶峰课题组独立完成，课题组已毕业博士研究生
李芸杉
和2021级博士生
张靖阳
为并列第一作者，
唐叶峰
教授为通讯作者。此外，课题组在读博士生陈燚、庞家华和已毕业硕士生陈跃杰也为课题研究做出了重要贡献。该研究工作得到了国家自然科学基金、北京市自然科学基金和北京生物结构前沿研究中心的资助。
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Dyotropic Rearrangement of β-Lactams: Reaction Development, Mechanistic Study, and Application to the Total Syntheses of Tricyclic Marine Alkaloids
