本文主要介绍了初创公司A-Alpha Bio发布的专注于蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）的AlphaSeq数据库。该数据库包含了超过7.5亿条测量结果，构成了世界上最大的PPI数据集。基于AlphaSeq数据，A-Alpha Bio训练出了AlphaBind模型，可准确预测蛋白质序列，并辅助蛋白质设计和发现。此外，AlphaSeq数据库还在快速扩展中。虽然AlphaFold等模型在蛋白质预测方面取得了重大突破，但在处理复杂的PPI任务时仍面临挑战。而A-Alpha Bio的AlphaSeq平台则通过利用酵母细胞的配对过程来快速测量数千万个蛋白质对之间的相互作用，为解决这一问题提供了新的思路和方法。
AlphaSeq数据库是专注于蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）的数据库，包含超过7.5亿条测量结果，是世界上最 大的PPI数据集。基于该数据库，可以训练出更准确预测蛋白质序列的模型，辅助蛋白质设计和发现。
虽然AlphaFold等模型在蛋白质预测方面取得了前所未有的突破，但在处理复杂的PPI任务时仍面临挑战，尤其是在数据方面存在限制。
A-Alpha Bio利用酵母细胞的配对过程，通过基因改造和DNA编码库技术，快速测量数千万个蛋白质对之间的相互作用。该平台有助于药物开发，如设计免疫细胞因子等药物，并与大型制药公司合作开发「分子胶」。
【新智元导读】
虽然AlphaFold等系列的大模型已经在蛋白质预测方面取得了前所未有的突破，但依旧无法胜任蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）这种复杂的任务。初创公司A-Alpha Bio的PPI数据集AlphaSeq，有望补足这方面的技术短板。
随着最近AlphaFold 3和ESM 3的相继推出，我们看到了深度学习在生物学领域的无限潜力。
然而，Dyno Therapeutics的高级机器学习工程师Abihishaike Mahajan在上个月发布的一篇博文中指出了潜在的增长危机。
他认为，AlphaFold系列所取得的成果，即将一个强大的深度学习模型应用于一个已经存在大量数据的领域，从而引发一场彻底的革命——这是极难复制的。
原因还是数据。我们几乎用尽了所有预先存在的数据，未经训练的蛋白质结构和序列正在枯竭，RNA和DNA也是如此。
要想进一步训练模型，发掘更多来源和模态的数据是必不可少的。Mahajan指出，理想情况下，这样的数据应该满足3个条件：
- 具有复杂的潜在分布
- 与重要的生理现象高度相关
- 适合大规模收集
在生物学领域，有很多数据可以满足前两个要求，比如蛋白形式测序、空间转录组学、体内测量和蛋白质-蛋白质相互作用等，但这类数据似乎很难大量采集、生成，形成规模化的数据集。
可喜的是，初创公司A-Alpha Bio最近做出了这方面的突破。
他们最近发布的AlphaSeq数据库专注于蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction, PPI），包含了超过7.5亿条测量结果，构成了世界上最大的PPI数据集。
在AlphaSeq数据的基础上，训练出的AlphaBind模型可以准确预测有不同结合特性（亲和力、特异性、交叉反应性、表位等）的蛋白质序列，从而辅助蛋白质设计或发现全新的蛋白质。
此外，作为实验平台，AlphaSeq还能够同时定量测量数百万个PPI的结合亲和力，并快速得出结果，完美满足了规模化扩展的需求。
根据CTO Randolph Lopez的说法，他们目前每月执行约30次AlphaSeq检测，每次可以得到100k~5M个交叉点。这意味着，AlphaSeq数据库还在以每月3M~50M的速度快速扩展。
A-Alpha Bio这家初创公司也是大有来头。不仅有计算生物学领域的大牛David Baker作为科学顾问，联合创始人之一David Younger也是Baker实验室的校友。
David Baker是华盛顿大学教授、蛋白质研究所所长。他领导团队从头开发的Rosetta算法奠定了用深度学习方法预测蛋白质结构的基础，揭开了AlphaFold和ESMFold的帷幕。
A-Alpha Bio成立于2017年，根据CrunchBase的数据，他们已经融资64.1M美元，旨在通过合成生物学和机器学习技术来测量、发现、预测和设计蛋白质-蛋白质相互作用，从而加速药物开发的进程。
提到蛋白质相关的预测，你估计会疑惑：AlphaFold还不够强大吗，为什么还需要开发新的数据和模型？
很遗憾，AlphaFold的确不够强大，因为要了解蛋白质的相互作用（PPI）是一个相当复杂且困难的任务。
比如，要预测含有13个氨基酸的多肽与受体的结合效果，需要十多个不同的种子反复运行AlphaFold，以及MSA子采样和其他一系列「技巧」，模型才能给出「某种程度上」正确的结构。
这个任务之所以如此复杂，主要源于PPI的复杂性。即使规定了蛋白质间作用力的空间，可能的结构数量也会随氨基酸数量呈指数级增长。
其中，分子构象的灵活性会导致不可预测的结合模式，并且潜在的相互作用表面的组合数量也会爆炸。
如果有足够的训练数据，模型也许能逐渐增强预测能力，应对问题的复杂性。
然而，传统的PPI数据规模相当有限，比如今年1月刚刚发布的PDBbind+数据集，总共只包含3176个蛋白质-蛋白质复合物，远远无法满足生产级的蛋白质设计需求。
AlphaSeq所用的方法，起源于Baker实验室在2017年发表的一篇论文，描述了A-Alpha Bio对PPI数据进行大规模收集和表征的基本方法。
论文地址：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1705867114#sec-1
出乎意料的是，AlphaSeq的原理是利用了酵母细胞的配对过程。
酵母细胞由两种类型的配子：MATa和MATα，它们在自然界中能够寻找到彼此并融合成为二倍体细胞。
这个过程就是由MATa细胞上的Aga2蛋白和MATα细胞上的Sag1蛋白所介导的。当这些蛋白质相互作用时，它们会导致细胞粘在一起，促进配对并形成二倍体细胞。
AlphaSeq正是利用了这个自然过程。研究人员对酵母细胞进行基因改造，让相关的蛋白质暴露在细胞表面，MATa细胞搭载一组蛋白质，而MATα细胞搭载另一组蛋白质。
将改造过的细胞进行混合时，它们配对的可能性就取决于表面蛋白质相互作用的强度。
那么如何快速测量数千万个蛋白质对之间的相互作用呢？答案是DNA编码库（DNA-encoded library）。
