Stephen R.D. Johnston, Roberto Hegg, Seock-Ah Im, In Hae Park, Olga Burdaeva, Galina Kurteva, Michael F. Press, Sergei Tjulandin, Hiroji Iwata, Sergio D. Simon, Sarah Kenny, Severine Sarp, Miguel A. Izquierdo, Lisa S. Williams, William J. Gradishar
翻译：
白宇鸽 北京大学第一医院
审校：
蒋逵葵 中山大学肿瘤防治中心
点评
三阳性乳腺癌治疗新选择——ALTERNATIVE 研究解读
点评专家：
夏雯 王树森
中山大学肿瘤防治中心
我们通常将
HER2
阳性同时激素受体阳性的这一类乳腺癌称为三阳性乳腺癌，既往在
TAnDEM
和
EGF30008
研究中数据均表明，无论是联合曲妥珠单抗或是拉帕替尼，内分泌治疗基础上加抗
HER2
靶向治疗均优于内分泌单药。
CLEOPATRA
研究提示化疗联合双靶对比联合单靶可显著提高
PFS
时间并最终转化为
OS
获益。
然而能否为肿瘤负荷不大、进展不快或无法耐受化疗的三阳性乳腺癌患者提供一个有效的、化疗
+
靶向治疗以外的选择。
内分泌联合双靶对比单靶是否能同样进一步获益仍值得探索。
这篇文章是
ALTERNATIVE
临床试验的结果，头对头比较了在三阳乳腺癌患者中，一线治疗使用
AI
联合双靶和单靶的疗效和安全性。
患者按照
1:1:1
随机入组，截止至
2016
年
3
月
11
日共
355
例患者参与了本次分析，分别为
AI+
曲妥珠单抗
+
拉帕替尼（共
120
例）、
AI+
曲妥珠单抗（共
117
例）、
AI+
拉帕替尼（共
118
例）三个组。
主要研究终点为：
AI+
双靶组对比
AI+
曲妥珠单抗组的无进展生存期（
PFS
）时间，次要研究终点包括各个组的
PFS
分析、总生存期（
OS
）、总反应率（
ORR
）、临床获益率（
CBR
）及安全性。
疗效分析：
AI+
双靶组较
AI+
曲妥珠单抗组有更长的中位
PFS
，分别为
11m vs.5.7m
；
HR=0.62
；
95%CI
（
0.45
，
0.88
）；
P=
0.0064
。
PFS
提高了
5
个月以上，与既往研究中
AI
单药的
PFS
相比提高了近
8
个月，同时在各关键亚组分析中均提示双靶组的获益。
AI+
拉帕替尼组和
AI+
曲妥珠单抗组的中位
PFS
为
8.3m vs. 5.7m
，
HR=0.71
，
95%CI
（
0.51
，
0.98
），
P=
0.0361
。
AI+
双靶组、
AI+
拉帕替尼组、
AI+
曲妥珠单抗组总有效率（
ORR
）：
依次为
32%
、
14%
、
19%
；
总生存期（
OS
）依次为
46m
、
40m
、
45m
。
因此，对于既往接受过曲妥珠单抗核和
ET
方案的
HER2+/HR+
晚期乳腺癌患者来说
AI+
双靶相比
AI+
曲妥珠单抗单靶组有更好的
PFS
获益，并且在
OS
及
ORR
这两项次要研究终点也显示
AI+
双靶组的明显优势。
有趣的是，在比较
AI+
拉帕替尼和
AI+
曲妥珠单抗的疗效时，发现不同于既往大多数研究的结论，曲妥珠单抗要优于拉帕替尼，在该研究中发现似乎对该类患者，
AI+
拉帕替尼组有更好的
PFS
获益。
但非常遗憾的是，在本研究未设
T+L+AI
与
L+AI
比较的统计学设计。
不良反应方面，在
AI+
双靶组、
AI+
拉帕替尼组、
AI+
曲妥珠单抗组（各组发生率
≥ 15%
）中依次为：
腹泻
（
69%
、
9%
、
51%
）
、皮疹
（
36%
、
2%
、
28%
）
、恶心
（
22%
、
9%
、
22%
）
和甲沟炎
（
30%
、
0%
、
15%
）
。
似乎联合拉帕替尼方案的不良事件（
AEs
）的发生率明显增高。
在因
AEs
导致中止治疗的情况如下：
AI+
双靶组：
没有患者因为不良事件中止治疗；
AI+
拉帕替尼组：
ALT
升高（
2%
），射血分数下降（
2%
）， 呼吸困难（
2%
）；
AI+
曲妥珠单抗组：
ALT
升高（
2%
），
AST
升高（
3%
），腹泻（
2%
）。
因此，
AI+
双靶组不良事件更多，同时相比其他两组，
AI+
双靶组导致中断治疗的不良事件发生率较低。
在实际临床应用中，对药物的不良反应发生，我们仍应重视并加强监测和管理。
摘要
目的
对人表皮生长因子受体
2
（
human epidermal growth factor receptor 2, HER2
）阳性、激素受体（
hormone receptor, HR
）阳性的转移性乳腺癌（
metastatic breast cancer, MBC
）患者使用
HER2
靶向治疗联合内分泌治疗（
endocrine therapy, ET
）的临床获益优于单独使用
ET
。
双重抗
HER2
治疗的临床获益优于单一抗
HER2
治疗。
ALTERNATIVE
研究评估了既往
ET
和新（辅助）治疗或一线治疗使用过曲妥珠单抗（
trastuzumab, TRAS
）联合化疗方案的
HER2
阳性
/HR
阳性的绝经后
MBC
患者，其使用双重抗
HER2
治疗联合芳香化酶抑制剂（
aromatase inhibitor, AI
）治疗的疗效和安全性。
方法
入组患者随机分为三组（
1:1:1
），分别接受拉帕替尼（
lapatinib, LAP
）
+TRAS+AI
、
TRAS+AI
或
LAP+AI
治疗，拟接受化疗者被排除在外。
主要终点是
LAP+TRAS+AI
组
vs. TRAS+AI
组的无进展生存期（
progression-free survival, PFS
）（
PFS
由研究者评估）。
次要终点是
PFS
（其他组对比）、总生存期、总缓解率、临床获益率和安全性。
结果
该研究纳入了
355
例基线特征平衡的患者，其中
120
例接受
LAP+TRAS+AI
方案、
117
例接受
TRAS+AI
方案、
118
例接受
LAP+AI
方案。
研究达到主要研究终点，结果显示：
LAP+TRAS+AI
组
vs. TRAS+AI
组，
PFS
有显著优势（中位
PFS
，
11
个月
vs. 5.7
个月；
