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Nature | IL-27激活T细胞促进抗肿瘤免疫

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-24 08:44

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撰文 | 一只鱼

细胞毒性CD8 ⁺ T淋巴细胞 （ CTL ）在抗肿瘤免疫中至关重要，但它们在肿瘤中常常功能失调。维持CTL活性的细胞因子可能可以促进癌症免疫治疗，但在临床应用中如何避免炎症毒性仍然是一个挑战。

近日，来自美国Genentech的 Nathaniel R. West 研究团队在 Nature 上发表题为 IL-27 elicits a cytotoxic CD8 ⁺ T cell program to enforce tumour control 的文章，发现 CTL特征基因的表达与人类和小鼠肿瘤中IL27的表达密切相关。在小鼠中，IL-27直接作用于肿瘤特异性CTLs，促进其在肿瘤微环境中的持久性和效应功能。此外，体内诱导IL-27过表达或用半衰期延长的IL-27蛋白治疗能够促进肿瘤的消退，并具有良好的耐受性，增强抗肿瘤CTLs的细胞毒性程序，并能与PD-L1抑制剂协同作用。在接受抗PD-1/PD-L1治疗的癌症患者中，IL-27的高表达与较好的临床反应相关。

为了探究细胞因子与人类肿瘤中CTLs浸润之间的关联，研究人员首先定义了一个由CD8A和细胞毒性机制组分（GZMA、GZMB、GZMH、GZMK、PRF1和NKG7）构成的CTL基因表达特征（CTLsig）。随后，他们将这一特征与来自癌症基因组图谱（TCGA）的肿瘤样本中201个编码细胞因子的基因表达进行了相关性分析，发现CTLsig与IL27和EBI3呈现强相关性，这两个基因分别编码异二聚体细胞因子IL-27的p28和EBI3亚基。为了阐明IL-27与肿瘤浸润性CTLs之间的功能关系，他们利用小鼠肿瘤模型进行了一系列体内研究，scRNA-seq分析显示Il27和Ebi3仅在髓系细胞中共同表达，而IL-27受体组分IL-27RA （由Il27ra编码）和gp130 （由Il6st编码）的仅在T细胞和自然杀伤（NK）细胞中表达。进一步，他们用IL-27中和抗体处理小鼠，发现肿瘤生长加快，肿瘤中CTL减少，因此IL-27对于抗肿瘤CTL反应是必需的。

接下来他们用IL-27R激动剂处理肿瘤小鼠，发现在大多数小鼠中可以诱导肿瘤的完全消退，且未引起明显的毒性反应。为了进一步明确IL-27对抗肿瘤CTLs的影响，他们对IL-27处理的肿瘤小鼠进行了scRNA-seq，发现IL-27处理小鼠的肿瘤浸润性CTLs在转录水平上表现出显著差异，并且Ly6a和Gzmb的表达增加，此外，IL-27还增强了协同调控的转录因子Stat1、Irf1和Irf8的表达，总的来说，IL-27激活了CTL中的细胞毒性程序。为了改善IL-27的药理特性，他们设计了一种异二聚体蛋白，其中EBI3和IL-27p28与小鼠IgG2a Fc序列融合（IL-27–Fc）。尽管重组IL-27在小鼠体内会被迅速清除（半衰期< 30分钟），但IL-27–Fc的血清半衰期延长了近200倍（2.9天），并且IL-27–Fc激活STAT1和STAT3的效力与野生型IL-27相当。IL-27–Fc具有良好的耐受性，并且可以诱导剂量依赖性的肿瘤消退。与过表达的IL-27类似，IL-27–Fc可以增加活化CD39 ⁺ PD-1 ⁺ 和GZMB ⁺ CTLs的频率、CTL/Treg细胞比率以及GZMB ⁺ RPL18特异性CTLs的数量。

最后为了确定IL-27是否与人类中癌症免疫治疗的疗效相关，他们评估了来自两项随机临床试验的预处理肿瘤RNA测序数据，比较了atezolizumab （抗PD-L1）与化疗在转移性尿路上皮膀胱癌或非小细胞肺癌患者中的疗效，发现在IL-27高表达的患者中，与化疗相比，atezolizumab治疗与总生存期的延长相关，因此IL-27的表达水平可以作为癌症免疫疗法疗效的一个预测指标。

总的来说，这项研究 揭示了内源性IL-27对于抗肿瘤免疫至关重要，IL-27受体激动剂可以安全地单独或与PD-L1抑制剂联合使用，以改善抗肿瘤T细胞反应 ，为促进肿瘤免疫疗法的疗效提供了新的思路。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08510-w

制版人：十一

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