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国自然
作者:子非鱼
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提起病毒中的异类,朊病毒算是比较臭名昭著的一个,它是一类错误折叠的蛋白质,在绑架、扭曲、洗脑正常蛋白后,可使神经细胞纷纷阵亡,进而引发起诸如疯牛病等致死性疾病。虽然它在人类很少出没,但是阿尔茨海默症、帕金森病和亨廷顿病却深得得其真传,以错误折叠的蛋白斑块,给人们以重创。
乍一看,让血糖水平失控的2型糖尿病跟朊病毒或神经退行性疾病似乎八竿子都打不着,但近期研究者愣是揪出了混迹在2型糖尿病相关蛋白中的“恶棍”——IAPP(胰岛淀粉样多肽),它和罪恶的朊病毒一样,少量的错误折叠的IAPP就会像星星之火一般,刺激新的错误折叠的蛋白成为沉积块,终成燎原之势来破坏胰岛中的β细胞。
尽管早有研究发现,90%的II型糖尿病患者胰岛中含有大量错误折叠的IAPP沉积,但该研究却是首次发现IAPP是如何在人体里兴风作浪来触发
II
型糖尿病的。
研究者首先构建了过表达人IAPP(hIAPP)的转基因小鼠(Tg-hIAPP)。该小鼠早期只在胞内积累少量的IAPP,而随着积累的增多,IAPP会逐渐扩散到了细胞外。12月龄的小鼠,甚至出现了胰岛病理变化和一系列的糖尿病症状:大量淀粉样物质的积聚、严重的高血糖(空腹血糖超过360 mg/dl)和胰岛素分泌的减少。(回复
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Thioflavin染色的荧光部分为IPPA积聚
随后,研究人员从这些小鼠中提取了IAPP聚合物(浓度为1%或0.1%),并植入到培养皿中的健康人和3周龄的Tg-hIAPP小鼠(此时IAPP尚未聚集)的胰岛细胞中。在两者共同培养7天后,发现这些体外培养胰岛细胞均逐渐出现了IAPP聚集。
而且如果该聚合物已经过特异性IAPP抗体处理后,则会产生与没加入提取物以及加入普通小鼠胰岛提取物的对照组相同的结果,即没有IAPP积聚。显然,这些结果说明IAPP与朊蛋白一样,一点点错误折叠的IAPP就像种子一样刺激新的异常蛋白聚集生长。
那么IAPP聚集体是否会对活体动物产生影响呢?接着研究者们给予了3周龄的Tg-hIAPP小鼠腹腔注射了合成的IAPP或者来自糖尿病小鼠的胰岛匀浆,并观察是否引发2型糖尿病的症状。
结果毫无例外,与注射普通小鼠胰岛提取物相比,糖尿病小鼠的胰岛提取物极大地加速了小鼠体内IAPP的积聚,到了小鼠第20周龄时,胰岛内的IAPP已经是广泛存在,呈现出典型的II性糖尿病发病的堆积状态。