免疫军团“急先锋”

闲谈Immunology · 公众号 · · 2025-02-11 08:16

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自身携带清障工具（蛋白酶），第一时间赶到 损伤部位 ，参与“救援”；并释放信号（趋化因子、细胞因子）分子，招募更多的友军“参战”。中性粒细胞当之无愧的损伤修复“急先锋”。

组织修复

中性粒细胞从血液进入组织，展现出极强的可塑性，以适应不同的组织环境。中性粒细胞在组织局部积极抵抗感染，帮助组织修复。

Cell 2020

细胞外基质

中性粒细胞通过血流在稳态条件下外渗到大多数组织中。

在感染或身体损伤期间，中性粒细胞被大量募集到受损组织中。一旦中性粒细胞离开血流，它们就会遇到细胞外基质。

在骨髓成熟过程中，中性粒细胞在其颗粒中储存了一系列蛋白酶，这些蛋白酶会降解细胞外基质蛋白。丝氨酸蛋白酶（包括弹性蛋白酶、蛋白酶 3 和组织蛋白酶 G）是 初级颗粒 中货物的重要组成部分，可分解弹性蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白和 IV 型胶原蛋白。降解基质的基质金属蛋白酶（MMP）主要存在于 次级和三级颗粒 中，可降解所有类型的基质蛋白，包括所有类型的胶原蛋白。

一旦离开血管，中性粒细胞通过释放蛋白酶破坏细胞外基质，才能穿透并在组织内移动。反过来，细胞外基质调节中性粒细胞行为和募集：在炎症的情况下，中性粒细胞释放 MMP8 和 MMP9，将胶原分解成具有趋化活性的生物活性的片段。层粘连蛋白可发出信号，上调中性粒细胞上 CD31 和整合素 α6β1 的表面表达，从而促进跨膜转运和浸润到发炎组织中。ECM 还促进中性粒细胞的抗菌功能，包括 ROS 产生、髓过氧化物酶（MPO）释放和 NET 形成。

伤口愈合剂

最先进入受损组织的免疫细胞是中性粒细胞。

它们大量到达，以响应从受伤和坏死细胞释放的损伤相关分子模式（DAMP），并通过集体前馈机制协调精确有效地迁移到特定损伤区域。

中性粒细胞对损伤愈合的贡献是多方面的：太少会增加感染和延迟愈合的风险，而太多可能对宿主细胞有毒性作用并延迟愈合。

在伤口愈合过程中，细胞外基质的降解促进了修复组织内的新血管生成，这是正常再生的关键。

MMP 发挥促血管生成功能，因为它们可以降解细胞外基质，并释放基质结合的 VEGF ，然后基质结合的 VEGF 可以自由地发出信号并促进血管生成重塑。

有趣的是，中性粒细胞是唯一能够在内源性抑制剂（金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP））存在下释放 MMP9 的细胞，并且可以直接将 MMP9 递送至血管生成位点。

中性粒细胞还通过将预先存在的基质从内脏和壁叶内脏周围的间皮层转运到受伤组织中，从而促进组织修复，从而有助于在伤口中构建新的细胞外基质。

Nat. Immunol. 2022

机制是通过上调胶原结合整合素αMβ2 ，整合素结合和转运基质蛋白。

除了运输预先形成的E细胞外基质，在特定的病理背景下，中性粒细胞会主动产生细胞外基质成分，据估计，瘢痕组织中，中性粒细胞产生的基质约占 80% 。

在心肌梗死期间，中性粒细胞似乎通过产生纤连蛋白、纤维蛋白原和玻连蛋白来促进缺血性心脏的细胞外基质沉积。同样，基质细胞浸润骨折血肿并合成骨基质之前，中性粒细胞通过合成所谓的紧急细胞外基质来促进骨愈合。

因此，中性粒细胞是细胞外基质成分的产生者和转运者。

肿瘤利用中性粒细胞重塑基质

中性粒细胞和其他免疫细胞对肿瘤基质异常组织的贡献是一个新兴的研究领域。

中性粒细胞还可以重塑肿瘤细胞外基质，并在此过程中调节癌细胞的可塑性。肿瘤募集的中性粒细胞释放 MMP9，可重塑细胞外基质并诱导血管生成或促进转移。因此，中性粒细胞 MMP9 是人类癌症的潜在治疗靶点，其中中性粒细胞浸润与肿瘤血管生成增强和预后不良有关。中性粒细胞还可以改变ECM环境，促进肿瘤细胞的侵袭。在体内肿瘤发生的斑马鱼异种移植模型中，中性粒细胞迁移增强了肿瘤细胞的侵袭。

中性粒细胞通过提供被癌细胞利用进行迁移的胶原轨迹，例如诱导口腔鳞状细胞癌细胞系形成侵袭性伪足和胶原基质降解。

免疫军团“急先锋”

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