糖尿病肾病（DN）是糖尿病主要的微血管并发症之一。国际糖尿病联盟的报告显示，在终末期肾病（ESRD）患者中，约40%的患者原发病为DN，DN也是我国慢性肾脏病（CKD）的主要原因。部分1型糖尿病（T1DM）患者病程超过5～10年后出现DN，2型糖尿病（T2DM）可能在诊断时即已经出现肾脏病变，如不能进行控制，最终将进展为ESRD，可见，糖尿病患者肾脏功能早筛的意义重大。
当前诊断DN主要依赖白蛋白尿和估算的肾小球滤过率（GFR），但其灵敏度和特异度有限，且无法实现早期检测。而DN呈渐进性发展，早期进行性肾功能下降先于微量白蛋白尿的出现，表明仍需开发具有足够灵敏度和特异度的新型预测标志物，以实现对疾病的普遍检测及早期特异性识别。
尿液标本具有易获得、非侵入性，尿液中蛋白质及肽段稳定，且绝大多数尿液蛋白（70%~75%）由泌尿系统产生，在泌尿系统疾病诊断中受到越来越多的关注。值得注意的是，在糖尿病患者中，部分尿液生物标志物水平甚至在微量白蛋白尿出现前即可升高，提示其在正常白蛋白尿期即可作为精准的肾病标志物。
那么DN的尿液生物标志物有哪些呢？今天带大家盘点一下~
肾小球损伤标志物
白蛋白（albumin）
白蛋白是体内最丰富的血浆蛋白（由肝脏合成），在T2DM合并DN患者中，白蛋白尿是糖尿病肾损伤的传统标志物。微量白蛋白尿（30~300
mg/24h）通常在T1DM发病5~10年后出现，并已广泛用于T2DM人群筛查。
转铁蛋白（transferrin，TRF）
转铁蛋白为血清铁结合蛋白，带负电荷且分子量（80
kDa）略大于白蛋白，在正生理状态下无法通过带正电荷的肾小球滤过膜，尿液中发现提示肾小球受到损伤，且其敏感性较白蛋白更高，可在微量白蛋白尿出现前升高。
Ⅳ型胶原（type
Ⅳ colagen）
Ⅳ型胶原蛋白是肾小球基底膜（GBM）及系膜基质的主要成分，由分子量为180kDa的α链相连接而构成，正常生理状态下尿液中含量甚少，但当出现肾损伤时其水平明显升高，可作为比尿微量白蛋白更敏感的DN早期诊断生物标志物。在T1DM及T2DM患者中，尿Ⅳ型胶原蛋白水平与肾小球硬化程度显著相关。
免疫球蛋白G（lgG）
IgG因其高分子量（约150
kDa）和大分子结构特性，在正常生理状态下无法通过肾小球滤过屏障，尿液中检出IgG提示损伤已经严重。IgG在正常白蛋白尿期T2DM患者中的升高可预测后续白蛋白尿进展。
纤连蛋白（fibronectin）
纤连蛋白是一种高分子量（约440
kDa）糖蛋白，尽管其作为DN可靠生物标志物的价值仍需进一步验证，但现有证据表明：除大量白蛋白尿（＞300
mg/24h）患者外，糖尿病患者尿纤连蛋白排泄速率显著升高；微量白蛋白尿的糖尿病患者尿纤连蛋白排泄量显著高于正常白蛋白尿（＜30
mg/24h）患者，提示其与早期肾损伤进展相关。
层粘连蛋白（laminin）
层粘连蛋白是基底膜的正常组分，但在DN中异常沉积于系膜扩张区及增厚的毛细血管基底膜。值得注意的是，层粘连蛋白的尿液排泄水平与Ⅳ型胶原蛋白（GBM主要成分）呈正相关，反映基底膜降解的动态平衡破坏。糖尿病患者尿层粘连蛋白排泄量在微量白蛋白尿出现前已升高，提示其可作为DN早期生物标志物；T2DM并发DN患者的尿层粘连蛋白/白蛋白比值显著高于非DN组，提示具有鉴别诊断意义。
糖胺聚糖（glycosaminoglycans）
糖胺聚糖是细胞外基质及GBM的重要成分。糖尿病患者即使处于正常白蛋白尿期，其尿糖胺聚糖排泄量已异常升高，可能与基底膜电荷屏障破坏相关。此外，尿糖胺聚糖水平与远端肾小管功能障碍标志物（如Tamm-Horsfall蛋白）存在关联。
铜蓝蛋白（ceruloplasmin）
铜蓝蛋白（132
kDa）为血清铜转运蛋白，其携带的负电荷使其难以通过完整的肾小球滤过屏障。其尿液排泄水平在T2DM患者中显著升高，且与白蛋白排泄率呈正相关。与转铁蛋白、IgG类似，尿铜蓝蛋白可在白蛋白尿出现前预警DN风险。
脂质运载蛋白型前列腺素D2合成酶（L-PGDS）
L-PGDS（分子量约26
kDa）是肾小球毛细血管壁损伤标志物，其排泄水平升高反映血管壁通透性增加。尽管其对DN早期诊断的敏感性有限，但尿L-PGDS水平在除IgA肾病（男性患者）的其他肾病患者中均显著升高，提示其非特异性但广泛的肾损伤提示作用，临床价值主要在于预测肾脏结构性病变。
肾小管损伤标志物
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）
NGAL是一种调控肾小管上皮细胞凋亡的蛋白，通过肾小球滤过，经肾小管重吸收，其分子量小（25
kDa）且不易降解。正常生理状态下NGAL在肾组织呈低表达，在肾小管上皮细胞受到损伤后，1～3小时内即可检测到血液和尿液中水平升高。在DN炎症状态下，肾小管损伤可能比肾小球损伤更早出现，NGAL可在尿微量白蛋白出现之前检测糖尿病患者的肾功能损害。此外，值得注意的是，在急性肾损伤（AKI）诊断方面NGAL较血清肌酐更具时间优势，可作为AKI早期敏感指标。
水通道蛋白（AQPs）
AQPs是一类跨膜蛋白家族，介导离子、水、甘油及小分子溶质的跨膜转运。DN患者尿AQP2与AQP5排泄量特异性升高，而单纯糖尿病或非DN患者未见类似改变，即DN特异性的尿AQP5和AQP2排泄增加并非所有CKD类型的标志，提示尿AQP5和AQP2可作为新型无创生物标志物辅助DN临床分期。
肾损伤分子1（KIM-1）
KIM-1（104
kDa）是近端小管细胞顶端膜表达的一种I型跨膜糖蛋白，在正常状态下肾脏组织中不表达，当肾脏受损时（尤其缺血性损伤），由损伤的近曲小管上皮细胞高度表达，从而导致尿KIM-1水平显著升高。因此，尿KIM-1水平可反映肾脏近曲小管损伤的严重程度。
N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）
NAG为起源于肾小管的溶酶体酶，分子量（130~140
kDa）较大，不能被肾小球滤过，且其为近端小管溶酶体中发现的最活跃的糖苷酶，尿液NAG活性增加对于肾小管损伤较为敏感。并且，DN患者即使处于正常白蛋白尿期，尿NAG活性仍升高，提示其对亚临床小管损伤的敏感性。
肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）
L-FABP（15
kDa）是一种低分子量的蛋白质，在近端小管上皮细胞和肝脏中表达，肝脏细胞的状态容易对血清L-FABP水平产生影响，但尿L-FABP不受肝脏细胞状态影响，对肾脏损伤更具有诊断价值。现有研究显示，无白蛋白尿的T2DM患者尿L-FABP水平升高，且随尿UAlB升高呈升高趋势；对于无白蛋白尿的T1DM患者，尿L-FABP可预测DN的发生、发展。
β2-微球蛋白（β2-MG）
β2-MG是人类白细胞抗原分子的一部分，分子量较小（11.8
kDa），正常情况下人β2-MG合成和释放速度相对恒定，经肾小球自由滤的β2-MG在近曲小管上几乎完全被重吸收（99%），并被代谢分解为氨基酸。血清β2-MG和尿β2-MG异常升高分别反映肾小球和肾小管损伤，二者可用于区分肾小球和肾小管性病变。此外，年龄、性别等因素对β2-MG含量测定影响较小，相比肌酐、尿素氮等常规检测，β2-MG对肾脏损伤更为敏感。但由于β2-MG在酸性条件下易降解，其诊断价值受到限制。
α1-微球蛋白（α1-MG）
α1-MG是一种含糖量约20%的糖蛋白，血液中的α1-MG有游离和与IgA或白蛋白结合两种形式，游离α1-MG可在肾小球自由滤过，并在近端小管中几乎完全被重吸收降解。α1-MG尿排泄增加提示近端小管重吸收功能受损，且其稳定性上优于β2-MG，可能为评估肾小管功能提供一种替代方法。已有研究发现T2DM患者尿液中α1-MG水平高于健康对照，且与糖尿病病程相关。
视黄醇结合蛋白（RBP）
RBP是一种低分子量（21
kDa）蛋白，在体内可与视黄醇和甲状腺结合蛋白结合，转运视黄醇与甲状腺结合蛋白到依赖性组织后RBP得以释放。正常情况下，体内游离RBP可由肾小球自由滤过并被肾小管几乎完全重吸收，其尿排泄异常可提示肾小管损伤。研究显示，RBP水平与T2DM微/大血管并发症相关。RBP与尿白蛋白排泄率(UAE)、转铁蛋白联合可提升DN早期诊断效能。
免疫球蛋白游离轻链（IGFLCs）
IGFLCs包括游离轻链κ和游离轻链λ，能够通过GBM在肾小管内重新吸收，其尿液排泄量增加提示近端小管功能障碍。研究显示，无论UAE正常还是升高的T2DM患者，其尿游离轻链（FLCs）/肌酐比值均异常，且FLCs可在肾衰竭前出现。
骨膜蛋白（periostin）
骨膜蛋白在正常成人肾脏中不表达，但肾小管上皮细胞-间充质转分化诱导的肾损伤（肾小管间质纤维化）可致其尿水平升高。已确诊的DN患者常出现尿骨膜蛋白阳性，提示其具有作为糖尿病引发肾脏损伤的早期标志的潜力。
胱抑素C（cystatinC）
