近年来，非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）在全球呈现高流行趋势。根据 2018 年的流行率统计，全球的患病率达 25%，越来越引起人们重视[1]。纵观国内，我国 NAFLD 的流行率也由 20 世纪初的 23.8% 攀升至 2018 年的 29.6%，预计到 2030 年，我国受 NAFLD 影响的人口将达 3.1 亿，NAFLD 也将成为中国常见的肝癌、肝衰竭以及肝移植的重要病因，给社会带来沉重的公共卫生负担[2]。
2022 年 2 月，相关研究团队在 Hepatology 杂志上发表了一项研究成果：FGF4 protects the liver from non-alcoholic fatty liver disease by activating the AMPK-Caspase 6 signal axis，该研究发现 FGF4 是一种肝脏内源性保护因子及 NAFLD 的新型生物标记物，并证明重组 FGF4 蛋白可显著遏制代谢性肝脏炎症进展及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝纤维化的病理进展，为日益严峻的 NAFLD/NASH 提供了一种全新的诊疗分子和药物干预策略。
今天我们就着重了解 NAFLD/NASH 的相关知识点
NAFLD/NASH 的病程发展和特征
NAFLD/NASH 治疗药物开发现状
如何选择合适的 NASH 研究模型
NAFLD 是无酗酒史患者肝脏中出现大量脂肪积累的病症，包括单纯性脂肪肝（SFL）、NASH 及其相关肝硬化。NASH 是 NAFLD 中更严重的一种形式，不仅表现为肝脏脂肪变性，还伴随出现肝小叶内炎症、肝细胞气球样病变以及纤维化。
NAFLD 的疾病发展谱极为广泛，囊括最初可逆转的肝脂肪变性和 NASH，以及后期不可逆的纤维化、肝硬化乃至最终的肝细胞癌（HCC）。一旦进展为肝硬化/肝癌，将无法通过常规药物逆转，只能进行肝移植。
NAFLD/NASH 患者多合并糖尿病、肥胖、高血压、高血脂以及代谢综合征。这些代谢相关疾病也是 NAFLD/NASH 的危险因素。其中 2 型糖尿病和肥胖是主要的两个危险因素。全球一半以上 2 型糖尿病患者合并 NAFLD。肥胖人群的 NAFLD 发病率更高，肥胖合并 NAFLD 患者的心血管疾病（CVD）风险和纤维化程度也更高。
图 2：NAFLD/NASH 患者多合并代谢相关疾病[4]
NAFLD/NASH 治疗一方面是通过改变生活方式（如改善饮食结构，减少高热量食物的摄入，适当运动等）改善病症，但据统计，临床上只有 50% 左右的患者可以成功减重并且持续减轻体重。因此该方式并不适用于所有人群。另一方面就是通过药物治疗，截止目前，除了印度药物管理局（DCGI）批准上市的 PPARα/γ 双重激动剂可用于治疗非肝硬化性 NASH 患者，尚无其他药物获得包括美国食品药品监督管理局（FDA）在内的其他药监局的批准。奥贝胆酸（OCA）是一种法尼醇 X 受体（FXR）激动剂，FXR 在脂肪代谢中起到重要调控作用。OCA 虽然临床数据积极，但皮肤瘙痒的副作用以及有效剂量高出了其他适应症，说明 OCA 并不是理想的 NASH 治疗药物，降低药物剂量组合其他疗法有可能是其发展的前景。
NASH 治疗药物的开发任重道远，选择合适的 NASH 模型至关重要。复刻人类 NASH 病症的模型一方面需要满足有肥胖、高血糖、高胰岛素血症、高血脂等代谢紊乱特征，另一方面需要表现出肝脏组织病理学特征。肝脏组织病理评分可参照临床 NAS（NAFLD activity score）评分系统，根据脂肪变性、肝细胞气球样变性、小叶炎症三个维度评分，NAS ≥ 5 分时被判定可作为 NASH 评估模型。
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应用于 NASH 治疗药物评价的新模型开发-野生鼠 750
野生鼠生存于真实的自然环境中，需要适应各种环境压力，且没有经过人工选择，因此野生鼠相较于传统的实验室小鼠模型具有更丰富的遗传多样性。事实上，也有相关研究报道，野生小鼠具有不同的疾病易感性[5-6]。因此，利用野生鼠进行临床前研究或许能更好模拟人体生理和疾病状态，从而降低药物在临床前和临床研究之间的不一致性，更好地反映出药物在人体的真实效果以及不良反应。
集萃药康以野外捕捉的野生小鼠作为供体，通过不断与近交系小鼠（C57BL/6J）回交和筛选，培育出仅有一条染色体与受体近交系不同的新的近交系。当前，集萃药康已获得了不同来源野生鼠 1 号染色体置换系小鼠，经过体重、血糖、血生化、行为学等表型初筛，发现了一些对相应疾病易感的小鼠品系。
野生鼠 750（品系全称：B6-Chr1YP1，品系编号：D000750）引入了杨浦地区某野生小鼠 1 号染色体，相比近交系小鼠具有基因多样性。野生鼠 750 是一个代谢易感品系，常规饮食条件下 8 周龄后即表现出自发肥胖表型，血脂、瘦素、胰岛素水平显著升高，血糖呈现轻度升高，表现出代谢紊乱特征。
750 小鼠 8 周龄后呈现自发肥胖，体重显著高于 B6 小鼠，且胆固醇、瘦素、胰岛素水平显著升高。750 小鼠各部分脂肪组织明显多于 B6 小鼠。肠系膜（m）、皮下（s）、附睾（e）、白色脂肪组织（WAT）、棕色脂肪组织（BAT）。
野生鼠 750 常规饮食条件下 8 周龄后表现出自发肥胖表型，随周龄增加肥胖程度加重，在 26 周龄时可观察到明显的脂肪肝表型。西方饮食（WD）诱导下，进一步加速 NASH 病症出现，在 WD 喂养 20 周后，野生鼠 750 表现出经典的 NASH 症状，包括脂肪变性、炎症等表型，同时还表现出中等程度纤维化。通过临床 NAS 评分系统评估，评分 > 7 分，判定可用作 NASH 研究。纤维化评分约 2 分，可用作抗纤维化药物的评估。
野生鼠 750 应用于脂肪肝研究，疾病特征更贴合人体病程
与现有的 NASH 模型相比，野生鼠 750 吃得多（摄食量显著增加）动得少（氧耗和活动度降低），符合人类肥胖、脂肪肝等病程发展。基于野生鼠 750 本身具有代谢易感特征，在高脂饮食/WD 诱导下能加速 NASH 表型的出现。且野生鼠 750 引起代谢紊乱的基因突变来自自然界，致病基因突变集中在 1 号染色体，定位清晰，有利于新基因发现和机制探索。
因此，750 小鼠是研究脂肪肝疾病（NAFLD/NASH）的一个更合适的选择，并且可用于肥胖、糖尿病、血脂代谢紊乱、心血管疾病等研究以及减重、降糖、降脂等药物的药效评价。
表 2：野生鼠 750 与以往常用 NASH 模型的比较
内容策划：王丹琦
内容审核：邱天天
题图来源：图虫创意
文中图表除图 1 和图 2，其余均来自集萃药康
参考文献：
[1]. Zobair Younossi, Frank Tacke, Marco Arrese, et al. Global perspectives on nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 2019.
[2]. Jianghua Zhou, Feng Zhou, Wenxin Wang, et al. Epidemiological Features of NAFLD From 1999 to 2018 in China. Hepatology. 2020.
[3]. Stefan N, et al. Non-alcoholic fatty liver disease: causes, diagnosis, cardiometabolic consequences, and treatment strategies. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019.
[4]. 非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版). 实用肝脏病杂志. 2018.
[5]. Xu FY, et al. Genome Sequencing of Chromosome 1 Substitution Lines Derived from Chinese Wild Mice Revealed a Unique Resource for Genetic Studies of Complex Traits. G3 (Bethesda). 2016.
[6]. Phifer-Rixey M and Nachman MW. Insights into mammalian biology from the wild house mouse Mus musculus. eLife. 2015.
