原创 | 老江湖新冠疫苗频频失手

今天默沙东宣布将终止从IAVI和Themis收购的新冠疫苗V590、V591的开发。据说这两个产品在一期临床志愿者产生的抗体滴度低于其它新冠疫苗和康复患者、加上本来就已经落后竞争对手不少，默沙东因此准备叫停疫苗而主攻新冠药物。V590是重组VSV载体疫苗、与已经上市的埃博拉疫苗机制类似，V591则是个减活麻疹病毒载体疫苗。V590可能还会有一些开发活动、比如吸入给药方式，因为这个产品依赖ACE2进入细胞表达抗原、而肌肉注射点附近细胞表达ACE2较少。

新冠疫苗现在看抗体滴度是个主要因素，因为中和抗体在早期患者也有不错效果。T细胞应答虽然也有辅助作用但至少对于短期保护似乎不是决定因素。mRNA疫苗通过脂质体递送、不依赖细胞表面受体，所以可以进入任何细胞包括肌肉细胞表达、可以用简单的肌肉注射给药。另外NIH以前在研究MERS疫苗时发现一个双脯氨酸变异增加S蛋白三聚体稳定性的所谓2P变异技术，也令厂家少走了不少弯路。三聚体是新冠与受体结合时需要的构象、也是产生足够免疫原性的构象，但野生新冠S蛋白三聚体不稳定。据《华盛顿邮报》报道如果没有这个技术垫底，我们现在可能还没有新冠疫苗。SARS、MERS疫苗的动物实验也为新冠疫苗开发奠定了一定技术基础。

新冠疫苗已经在某些地区开始降低感染人数，但目前绝大多数人群尚没有使用疫苗的机会。两个主力mRNA疫苗保存条件比较苛刻、即使供应充足也未必全球各地都适用。这两个疫苗都需要注射两次，不仅使用不方便而且第二次注射副作用高于第一次，而默沙东的疫苗根据设计只需一次注射。另外新冠病毒正在发生变异，传染性和毒性都在增加。虽然今天MRNA说他们疫苗对英国毒株仍然有效、但活性低于野生型6倍，可能产生抗原逃逸的南非和巴西毒株威胁更大。不同疫苗的持久性和长期安全性现在很难预测，所以世界需要更多不同类型、更大产能的新冠疫苗。

默沙东是疫苗开发的主力，过去25 年主要市场只上市了7个新病毒疫苗、其中有四个是默沙东开发的。但默沙东一开始就对一年上市新疫苗没底，CEO公开质疑这个进度与他们的经验不符。不仅默沙东，其它疫苗大佬如葛兰素（OWS负责人Slaoui 曾是葛兰素疫苗老大）、赛诺菲的新冠疫苗去年也发现免疫原性不足，阿斯列康的产品今天传出负面新闻、说在老年患者效果欠佳。不过另一家大药厂强生的产品看来还不错。这些厂家都是疫苗开发的行家里手却频频失手有执行的问题（如阿斯列康三期临床部分患者用错了剂量）、但更多是运气问题。疫苗和新药一样开发本来就非常困难，一年上市两个疫苗除了MRNA和BNTK/辉瑞的高水平执行力外运气也起了很大作用。我估计业界需要一些时间才能搞清楚为什么两个mRNA疫苗如此成功，而普通患者可能永远不会理解10个月就出现两个高效疫苗是多么幸运。