抗菌药物耐药性的不断加剧以及细菌高致病性的存在，使得由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和铜绿假单胞菌（PAO1）引发的感染问题愈发复杂，且死亡率居高不下。细菌性肺炎因其较高的死亡率和发病率，被视为一个重要的公共卫生问题。肺部吸入是一种通过咽喉和支气管进行药物递送的非侵入性方法。吸入疗法能够有效控制药物在肺部的给药剂量，并最大限度地减少全身副作用，在治疗多种肺部疾病，如肺结核、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肺部感染等方面具有巨大潜力。然而，在肺部给药的情况下，药物需要穿透包裹肺黏膜的黏液层才能实现吸收。
铜作为对人体健康至关重要的微量元素，具有剂量依赖性的抗菌特性和细胞毒性，常被用于对抗多种微生物，包括革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和真菌。细胞内铜离子的异常积累会干扰三羧酸循环（TCA）中的脂酰化成分，最终引发蛋白质毒性应激和细胞死亡。然而，铜离子引起的重金属毒性对肝脏和肾脏具有明显的毒性作用，限制了其在全身给药中的应用。因此，本研究旨在探究通过气道给药方式，铜基材料在治疗急性细菌性肺炎方面的潜力。
近日，
浙江大学周民教授团队
在感染性急性肺损伤
治疗方面取得新进展，在国际知名学术期刊
Advanced Science 期刊发表了题为：Mucous Permeable Nanoparticle for Inducing Cuproptosis-Like Death In Broad-Spectrum Bacteria for Nebulized Treatment of Acute Pneumonia 的研究论文。
该研究开发了一种新型纳米粒子Cu
2
O-BSO NPs用于治疗急性肺炎，通过诱导细菌发生类似铜死亡（cuproptosis）来对抗广谱细菌感染。
图
1.
Cu
2
O-BSO
用于
急性肺炎的抗菌和治疗
示意图
图2.
Cu
₂
O - BSO NPs
的肺部滞留和黏膜穿透能力
小动物成像结果表明，Cu
₂
O - BSO NPs在肺部的具有较高的滞留时间，能够在肺部停留超过48 h。表明Cu
₂
O - BSO NPs具有出色的肺部黏附性。人工黏液模型表明PEG显著增强了黏膜穿透能力。使用transwell检测穿透的铜离子含量，以量化黏膜穿透能力。与之前的结果相似，Cu
₂
O - BSO NPs组有更多的铜离子穿透，表明其具有最强的黏膜穿透能力。结果显示，Cu
₂
O - BSO NPs在肺部表现出良好的滞留性和黏膜穿透性，为其在肺部感染治疗中发挥作用奠定了基础。
图3.
Cu
₂
O-BSO NPs
导致
MRSA
铜死亡机制分析
文章对Cu
₂
O-BSO NPs 对 MRSA 的作用机制做了系列分析。类似铜死亡相关检测结果表明Cu
₂
O-BSO NPs 组有明显的铜积累。类似铜死亡抑制实验发现，乙二胺四乙酸（EDTA）作为二价离子螯合剂，可与 Cu (II) 等金属离子形成络合物抑制金属依赖的酶促反应，被用作类似铜死亡的抑制剂。实验表明 EDTA 能以浓度依赖的方式抑制 Cu
₂
O-BSO NPs 的杀菌活性。本研究发现 Cu
₂
O-BSO NPs 能同时抑制呼吸链复合物 I、II、III 和 IV 的活性，说明其能破坏细菌呼吸链功能。这些结果说明， Cu
₂
O-BSO NPs 可能介导细菌类似铜死亡，表现为 ROS 产生增加、GSH 稳态破坏、脂质过氧化以及呼吸链抑制。
图4.
Cu
₂
O-BSO NPs
在急性肺炎动物模型中抗菌抗炎效果分析
Cu
₂
O-BSO NPs 在治疗急性 MRSA 肺炎方面具有显著的抗菌和抗炎效果，能够保护小鼠肺部免受损伤，提升小鼠生存率和预后。具体通过对小鼠肺部损伤情况、中性粒细胞浸润指标、炎症相关蛋白指标、促炎细胞因子水平、小鼠生存情况及其他相关生理指标的检测和分析，证实了 Cu
₂
O-BSO NPs 在减轻肺组织损伤、减少炎症反应、降低炎性细胞因子产生、提高生存率等方面的积极作用 。
然而，尽管本研究取得了一定成果，但仍存在一些局限性。例如，对于Cu
₂
O-BSO NPs在长期治疗过程中的潜在毒副作用尚未进行全面评估，且在实际临床应用中的剂量精准调控以及与其他治疗方法的联合使用等方面，还需要进一步深入研究。未来的研究方向可围绕这些问题展开。一方面，应深入开展毒理学研究，全面评估Cu
₂
O-BSO NPs在不同剂量、不同治疗周期下对机体各组织器官的潜在影响，以确保其临床应用的安全性。另一方面，需进一步探索优化剂量方案，结合患者的具体病情、生理状态等因素，实现精准给药。同时，积极研究其与其他治疗手段的协同作用，如与传统抗生素或免疫治疗方法相结合，以提高治疗效果，为解决急性细菌性肺炎这一公共卫生难题提供更有效的策略。
上述研究得到了国际自然科学基金、浙江省领军创新创业团队引进计划等基金项目的大力支持。
论文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202408580
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