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ADC药物破局逻辑，联合用药？

同写意  · 公众号  ·  · 2025-02-18 20:48

正文

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ADC理论上就是装上了GPS的细胞毒药物，所以逃脱不出与大多数细胞毒性药物的耐药命运。

因此，与其它的抗癌药物 （包括化疗、分子靶向药物和免疫疗法） 的联合疗法正在被广泛研究。


一个人打不过，那就叫上兄弟们一起“群殴”！






1
ADC+化疗的逻辑

有一类化药作用于细胞周期的S期，并使得肿瘤细胞周期停滞在G2/M期。

这类药物被属于DNA损伤药物，包括5-氟尿嘧啶抗代谢药物、顺铂和拓扑异构酶抑制剂等。


当肿瘤细胞周期固定在G2/M时，使用微管蛋白抑制剂作毒素的ADC就能实现其作用的最大。

因为微管蛋白抑制剂的作用是破坏微管的形成，而微管蛋白在G2/M期的合成最多，所以这时候ADC的疗效最佳！

就这样，化疗药物把肿瘤细胞固定在ADC药物喜欢的状态，从而实现ADC毒素对肿瘤细胞的最大杀伤。


还有的化药可以对肿瘤细胞的表面抗原进行调节，如吉西他滨已被证明可以上调胰腺癌细胞中HER2的表达，这对靶向HER2的ADC药物的联合使用具有理论上的可行性。

刺激肿瘤细胞表达ADC的靶向抗原，提高ADC的靶向性，降低或者逆转耐药和脱靶。

和化疗药物的联用也存在很大的问题，重叠毒性。

ADC药物本质上就是化疗，因此联合用药虽然能增加杀伤肿瘤的“暴击率”，但往往会受到不可接受毒性的限制！

在设计联合治疗策略时，必须仔细考虑，以及潜在的药代动力学相互作用和有效载荷毒性。


2
ADC和小分子靶向药的联用逻辑

人们可以设想克服治疗耐药性和克隆异质性、更强地抑制癌基因成瘾信号通路、增加表面抗原可用性和致敏低抗原表达肿瘤、调节肿瘤微环境 （TME） 并利用合成致死性的联合策略。

酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 和ADC联用一方面可以通过双靶点阻断，提供更高的选择性，并提高治疗指数。另一方面，几种TKI已被证明可调节肿瘤表面抗原的表达，促进ADC的药物作用。

抗血管生成药物，由于其改变肿瘤微环境的能力，可促进ADC药物在肿瘤组织的渗透和暴露，因此也可以作为和ADC药物联用的选择。


把靶向DNA损伤反应 （DDR） 的药物与携带DNA损伤药物毒素的ADC结合，利用合成致死，对于具有基因组不稳定性的肿瘤来说，可能是一种很有前途的策略。

传统上，DDR药物与化疗的联合治疗受到无法耐受毒性的阻碍，ADC可以精准的解决这个问题。

基于上述的几种机制，开发ADC与靶向药物的联合治疗方案，存在大量的机会。



3
ADC联合PD-1

越来越多的证据表明，ADC可能会提高免疫治疗药物的疗。

这涉及的机制多种多样，包括诱导免疫原性细胞死亡、树突状细胞成熟、T 淋巴细胞浸润增加，以及增强免疫记忆和免疫调节蛋白 （如程序性死亡配体 （PD-L）1 和 MHC） 的表达等。







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