DESTINY-Lung02最终分析亮相ASCO，中外大咖现场解读HER2突变NSCLC诊疗新突破

德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）是一种新型ADC（抗体偶联药物），可精准且高效杀伤表达HER2（ERBB2）抗原的特异性肿瘤细胞， 旁观者效应可以自动识别并清除周围高度异质性细胞。基于DESTINY-Lung02研究结果，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd） 成为目前唯一获得FDA批准用于NSCLC的HER2 ADC 药物。

DESTINY-Lung02最终分析旨在评估经过更长随访时间后5.4mg/kg和6.4mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）的疗效和安全性以及患者报告结局（RPOs）。该研究是一项多中心、全球化、剂量盲法、非对照II期临床研究，经治HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者按2：1比例随机分配接受5.4mg/kg和6.4mg/kg（Q3W）德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）（图1）。最终分析时截止日期为2023年8月25日，5.4mg/kg组和6.4mg/kg组分别仍有12.9%、12.0%的患者接受德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）治疗 [1] 。

图1 研究设计

基线特征显示，5.4mg/kg和6.4mg/kg组中 亚裔人群 分别占比 61.8%、60% ，分别有 73.5%、78% 的患者 既往接受过PD-1/PD-1单抗， 分别有 67.6%、62% 的患者接受过 一线或二线 治疗，分别有 32.4%、38% 的患者既往接受过 3线及以上 的治疗 ，基线伴 CNS 转移患者分别占比 34.3%、44% （表1）。

表1 基线特征

最终分析时，5.4mg/kg、6.4mg/kg组的中位随访时间分别为15.8个月、16.5个月， 5.4mg/kg、6.4mg/kg 组确认的客观缓解率（ORR）分别为 50%、56% ，分别有 2.9%、8% 的患者达到 完全缓解 ，分别有 47.1%、48% 的患者达到部分缓解；5.4mg/kg、6.4mg/kg组确认的 中位缓解持续时间（DoR） 分别为 12.6个月、12.2个月 ；两组的疾病控制率（DCR）分别为 93.1%、92% （表2）。

表2 疗效分析

5.4mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）亚组分析显示， 既往和未接受PD-L1/PD-1单抗患者的ORR为45.1%、58.3% ，既往接受过 一线、二线、三线及以上 患者确认的 ORR分别为43.2%、46.9%、60.6%， 基线伴脑转移和无脑转移患者确认的ORR分别为60%、44.8%（表3）。

表3 亚组分析结果

5.4mg/kg、6.4mg/kg组患者的 中位无进展生存期（PFS）别为10.0个月、12.9个月，两组中位总生存期（OS）分别为19个月、17.3个月 （图2、图3）。

图2 PFS结果

图3 OS结果

安全性方面，且未出现新的安全性信号，低剂量组安全性更优。

关于RPOs，在5.4mg/kg组中，根据欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）总体健康状况 (GHS) 评分， 治疗期间总体健康相关生命质量（HRQoL）得以维持，可维持至第26个周期 （此后继续接受治疗的患者数量减少至<10%，结果不再具有参考价值）。在5.4 mg/kg和6.4mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）治疗期间， EORTC QLQ-C30疼痛和身体功能评分、非小细胞肺癌症状评估问卷（NSCLC-SAQ）疼痛症状评分等表评分保持稳定 。EORTC肺癌特异性生活质量问卷 (QLQ-LC13) 胸痛症状评分在5.4 mg/kg 和 6.4 mg/kg治疗期间保持稳定（图4）。

图4 患者报告结局

总之，5.4mg/kg和6.4mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在经治HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者中持续 显示出强劲、 持久的应答和缓解 ，与最初分析结果一致。 不论既往治疗线数 ，不论基线脑转移状态，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）均显示优异抗肿瘤活性。经过更长时间的随访， 两剂量组的安全性均可管理、可控 ，仍观察到德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）的不良事件发生率与既往研究结果类似。持续接受德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）治疗患者 可维持良好的HRQoL，5.4mg/kg剂量德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）具有更优获益-风险比 。

随着基因检测技术的广泛应用，越来越多罕见靶点被发现，并逐渐有可及靶向药物可用，驱动基因突变状态对靶向治疗具有重要的指导意义，推荐晚期NSCLC患者进行NGS检测，可同时检测多靶点并指导后续治疗。

HER2（ERBB2）突变是肺癌的重要生物标志物，与乳腺癌不同具有独特的致癌作用机制。在精准时代到来之前，基因检测时常常忽略HER2（ERBB2）突变的检测，主要原因是一直以来几乎有效靶向药物可用，即使基因检测发现HER2（ERBB2）突变，化疗仍是主要治疗选择。如今靶向药物的出现为医生和患者带来了新希望，但仍然需要更有效的精准疗法， 另外临床上需要将HER2（ERBB2）突变纳入常规检测，以指导后续治疗。

在首次人体临床试验中，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在HER2（ERBB2）突变NSCLC患者中的ORR可达到72.7%。DESTINY-Lung01研究探索了6.4 mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）用于HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性，但在研究过程中研究者发现6.4 mg/kg剂量具有安全性问题，因此研究者 几乎同期开展了剂量优化DESTINY-Lung02研究，以进一步探索6.4 mg/kg、5.4 mg/kg 德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）的疗效和安全性。令人鼓舞的是， 低剂量德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）的疗效与高剂量相当，而安全性更优 。基于关键研究结果，FDA批准了德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在经治HER2（ERBB2）突变NSCLC的适应症，成为肺癌领域首个获得FDA批准的HER2（ERBB2）ADC。

今年ASCO大会上，DESTINY-Lung02研究公布的最终分析结果显示，两剂量组均安全可控且疗效相当，结果继续支持德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）作为经治HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者的 新选择 。在2024 AACR大会上， DESTINY-Lung05研究 公布了低剂量德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在 中国HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC 患者中的疗效 [2] 。中位随访9.8个月时，由ICR评估确认的 ORR为58.3% ，中位DoR未达到，DCR为91.7%，中位PFS未达到，12个月PFS率为55.1%。研究者评估的疗效结果与ICR评估的结果基本一致。目前， 德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）已被CDE纳入优先评审 ，期待德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）肺癌适应症及早中国上市，造福中国患者。