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近年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫疗法在肺癌治疗领域迅猛发展，但仍存在免疫治疗单药疗效有限、联合治疗副作用增加等局限性。多靶点联合治疗是免疫治疗进一步发展的潜在手段，其中，双特异性抗体基于其可同时靶向两种不同的抗原或表位，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤作用的特性，成为领域关注热点。
在2024年11月17日2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）肿瘤临床化疗分会场，来自
南开大学天津人民医院王华庆教授
以《免疫双抗在肺癌领域的探索》为题作主题报告，聚焦免疫双抗在肺癌领域的研究进展，展望未来探索方向。《肿瘤瞭望》特此整理相关要点内容，以飨读者。
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医学博士 主任医师 教授 博士研究生导师
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天津市南开大学人民医院 肿瘤诊治中心主任
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国家药物临床试验机构主任
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天津市中西医结合肿瘤研究所所长
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中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会第四届主任委员
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中国抗癌协会全国理事
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中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事
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中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员
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中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委
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中国医师协会肿瘤分会常委
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中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员
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天津市中西医结合学会肿瘤专业委员会主任委员
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天津抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员
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天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
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天津市医学会肿瘤专业委员会副主任委员
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天津市医学会血液专业委员会常务委员
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国家食品与药物监督管理局新药评审专家
双特异性抗体（Bispecific Antibody，BsAb）经细胞融合、重组 DNA、蛋白质工程等技术制成，可同时或先后结合两种抗原或同一抗原不同表位，是有别于单抗及单抗联合用药的 “单药”。
自1960年概念提出，历经技术演进，截至2024.10，NMPA/FDA已批准12个双抗上市用于肿瘤治疗，其中7个用于血液肿瘤治疗，5个用于实体瘤治疗，5个正申请上市；全球范围内超过470个双抗进入临床开发，超过1000个双抗处于临床前研究阶段。
含Fc片段（IgG样）：将两个不同靶点的抗原结合单元组合而成IgG形态。具有Fc片段，因此可以发挥Fc介导的效应功能（如 ADCC/CDC/ADCP）。也可能根据功能需求，将 Fc段静默处理。通过 Fc片段与受体 FcRn 结合，半衰期相对更长，可能在给药频次方面更加具有优势，如 Amivantamab - vmjw、依沃西单抗等。
不含Fc片段（非IgG样）：通过片段化的分子设计，将多个抗原结合单元结合在没有Fc区域的分子上，可能避免了链交联问题，同时也缺乏Fc介导的相关效应功能。非IgG样的双抗主要通过抗原结合的特性发挥相应的效应机制，具有清除速度更快、半衰期短的特点，如贝林妥欧单抗。
T 细胞重定向 (T-cell redirection)：
常见类型为以 CD3 为靶点的双抗，将肿瘤与免疫细胞相连，促免疫杀伤肿瘤，多用于血液肿瘤治疗。
双信号抑制 （Dual signaling inhibitions）：
靶向肿瘤细胞表面异常高表达或特异性的受体(影响细胞存活、增殖或迁移)，阻断信号传导，抑制肿瘤生长，如 EGFR×MET 双抗埃万妥单抗。
同抗原非重叠表位 (Biparatopic bsAbs ) ：
靶向同一抗原两个不同的表位，完全阻断该肿瘤发展相关信号通路，如 HER2×HER2 双抗 KN026，阻断肿瘤信号。
共定位阻断（Co-localized blockage）：
靶向肿瘤细胞和微环境，抑制两个或多个肿瘤细胞内部或外部的信号通路，相较于单药治疗，可能提升抗肿瘤活性，如PD-L1× TGF-β双抗M7824、PD-1×VEGF双抗依沃西单抗(AK112)。
双免疫检查点阻断（Dual checkpoint blockade）：
靶向两条不同的免疫检查点通路，调节抗肿瘤免疫反应，如PD-1×CTLA-4双抗卡度尼利单抗。
肿瘤靶向的免疫调节(Tumor-targeted immunomodulators ) ：
靶向肿瘤相关抗原抑制相关信号通路，同时可靶向免疫调节的受体调节肿瘤免疫反应，增强目标肿瘤的免疫治疗，如PD-1×HER2的双抗IBI315。
全球（除中国外）: 主要基于T细胞重定向双抗的开发，且聚焦于基于CD3的靶点组合。
中国: 聚焦于双免疫检查点阻断，且研究趋势逐渐增加；
且更多关注基于PD-1/PD-L1通路的双抗。
国的双抗研发走在世界前列，多项II/III期临床研究开展中。
中国的双抗适应症开发主要以实体瘤治疗为主，而除中国外的全球其他地区实体瘤和血液肿瘤约各占一半。
具体适应症方面选择有中国特色，胃、胃食管结合部癌、膀胱癌、胆道恶性肿瘤、鼻咽癌的临床研究数量更多。
双功能融合蛋白— Bintrafusp alfa（M7824，PD-L1×TGF-β）
一项开放标签、I期研究（NCT02517398）探索了bintrafusp alfa单药二线治疗晚期NSCLC（免疫初治）的安全性和有效性。截至2018.7.23，中位随访持续51.9周，总人群mOS 13.6个月。其中，II期推荐剂量（1200mg）ORR 25.0%、mPFS 4.0个月、mOS 17.1个月、24/36个月OS率为39.7% / 23.2% 。不论鳞癌或非鳞癌，PD-L1表达水平增加，ORR、PFS、OS均有增加的趋势。TRAE发生率为68.8%、irAE发生率为17.5%，展现了初步疗效。
然而，在一项评估M7824对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达晚期 NSCLC 的疗效的国际多中心、随机对照、开放标签、适应性Ⅲ期临床研究（INTR@PID LUNG 037研究）中，基于研究无法达到共同主要终点，尤其PFS终点，于2021年1月，研究被终止。
此外，一项评估cCRT后度伐利尤单抗巩固治疗对比，M7824联合cCRT后M7824 巩固治疗在不可手术Ⅲ期NSCLC的疗效及安全性的多中心、双盲、对照、Ⅱ期临床研究（INTR@PID LUNG 005研究），同样因为无法实现疗效终点优于SoC而被终止。综上，Bintrafusp alfa（M7824）在肺癌领域探索未能展现临床优势。
SHR-1701是一款PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白，能够在抑制PD-1/L1通路基础上，同时抑制TGF-β通路，促进效应性T细胞的活化，增强免疫应答，发挥免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。
一项探索SHR-1701治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的I期研究（NCT03774979）结果显示，SHR-1701治疗晚期PD-L1阳性、EGFR TKIs耐药和既往PD-L1治疗失败的NSCLC患者的中位随访时间分别为20.3个月、14.3个月和14.8个月，ORR分别为36.8%、19.5%和9.1%，DCR分别为66.7%、46.3%、54.5%。SHR-1701在上述三类患者中均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和安全性，有望为初治NSCLC、EGFR TKIs耐药和免疫耐药患者提供治疗新思路。在EGFR-TKI耐药晚期NSCLC中的III期研究正在进行中。
此外，一项探索免疫诱导治疗在III 期不可切NSCLC 患者中疗效和安全性的研究（TRAILBLAZER，NCT04580498）结果显示，针对III期不可切除NSCLC患者，SHR-1701联合化疗诱导后手术或放疗，有效性令人鼓舞，安全性可耐受。其中1/4患者手术转化成功，这些患者接受手术治疗后可能达到根治，显示出优于化放疗后免疫巩固治疗模式的优势，为 III 期不可切除 NSCLC 提供了新的治疗模式。
卡度尼利单抗（AK104，PD-1×CTLA-4）
卡度尼利单抗是一种创新的PD-1和CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，目前已被NMPA附条件批准上市，用于既往接受含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌治疗及胃癌一线治疗。
