继 ADC、核药后，双抗也迎来了高光时刻。
双抗成为焦点，不仅因为今年频繁的 BD 合作案例，还源于康方生物 PD-1/VEGF 双抗依沃西头对头击败了「单抗最强王者」K 药。更重要的是，双抗药物的应用范围广泛，并不局限于血液瘤，还涵盖了实体瘤、眼科、自免等众多能诞生大药的疾病领域。
特别是 CD3 双抗，正在自免领域掀起一场热潮。
近两个月，有 3 款与自免疾病相关的国产双抗成功达成了出海合作，包括默沙东以 13 亿美元引进同润生物的 CD3/CD19 双抗 CN201、Vignette Bio 以超 6 亿美元引进岸迈生物的 BCMA/CD3 双抗 EMB-06，以及通过 NewCo 模式出海的嘉和生物 CD3/CD20 双抗 GB261。
不难预见，CD3 双抗将以破竹之势席卷自免领域，激发市场探索新型治疗方案的热情。
横跨三大疾病市场
双抗的靶点组合类型丰富，其中尤以 CD3 双抗研发最为火热。
这是由于，CD3 与 T 细胞的激活密切相关，通过结合 CD3 和肿瘤相关抗原，能够引导并激活 T 细胞接近并杀伤肿瘤细胞，从而增强治疗效果，而且 CD3 双抗针对适应症广泛，已在血液瘤和实体瘤中验证成药性，如今正在拓展至自身免疫疾病领域。
截至目前，全球已有 17 款双抗获批上市（其中首款商业化药物 Catumaxomab 已退市），针对适应症主要为癌症治疗（14 款），其中有 11 种是以 CD3 靶点为基础的 TCE 双抗（包括 Catumaxomab），靶点组合类型包括 CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA 等。
数据来源：Insight 数据库
具体来看，这 11 种 CD3 双抗主要获批血液瘤，包括多发性骨髓瘤、复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤、R/R 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤等。不过，也有少部分针对实体瘤，包括 Immunocore 的 CD3/gp100 双抗 Tebentafusp、安进的 CD3/DLL3 双抗 Tarlatamab，分别获批用于治疗黑色素瘤、广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。一款双抗药物能否获得更高的市场价值，不仅要具备显著的疗效和安全性，还得获批广泛的适应症。市场潜力巨大的自免市场，便是新的突破口。当前，药企正在探索靶向 B 细胞 CD3 双抗在自免领域的治疗潜力。这是由于，B 细胞驱动的免疫异常是多种自免疾病的核心发病机制，在血液瘤和自免疾病中共同起到关键作用，而且 CD3 亚基的缺陷通常与系统性红斑狼疮等自免疾病相关，CD19 也可作为各种自免疾病的潜在靶点。今年 4 月，Nature Medicine 发表的一篇论文显示，安进的 CD3/CD19 双抗 Blinatumomab（贝林妥欧单抗）在 6 名难治性类风湿关节炎患者的初步数据中显示出积极疗效，为 B 细胞介导的自免疾病的治疗提供了新的策略。9 月初，《新英格兰医学杂志》发表了两项研究结果：多名难治性自免患者接受强生 CD3/BCMA 双抗 Teclistamab 治疗后病情显著缓解，其中，一名系统性红斑狼疮患者实现了症状完全缓解；4 例自免患者（系统性硬化症、原发性干燥综合征、特发性炎性肌病、类风湿性关节炎）接受 Teclistamab 治疗后疾病活动度皆获得改善。值得一提的是，这些研究还只是 CD3 双抗在自免领域开辟新战场的「冰山一角」。随着 CD3 双抗在自身免疫疾病中展现出治疗潜力，外资药企开启了「扫货模式」。最近两个月，有 3 款与自免疾病相关的国产 CD3 双抗获得了外资药企的青睐：- 8 月 5 日，嘉和生物将 CD3/CD20 双抗 GB261 的大中华区外全球权益授权给 TRC 2004，将获得 TRC 2004 数量可观的股权、数千万美元预付款、4.43 亿美元里程碑金额，以及个位数至双位数比例的销售分成，双方的合作将主要集中探索 GB261 在自免疾病方面的潜力；
8 月 9 日，默沙东宣布将通过子公司收购同润生物用于治疗 B 细胞相关疾病的新型 CD3/CD19 双抗 CN201，并将预付 7 亿美元现金获得 CN201 的全部全球权利，以及后续将支付高达 6 亿美元的里程碑付款；
9 月 4 日，Vignette Bio 引进岸迈生物 CD3/BCMA 双抗 EMB-06 在大中华区以外的全球权益，岸迈生物将以现金和 Vignette 股权的形式收取总计 6000 万美元的首付款对价，并将有权收取最多 5.75 亿美元的开发、上市、和商业化的里程碑付款，以及基于净销售额的收入分成。
值得一提的是，日前，TRC 2004 公司和 Vignette Bio 公司都已被 Candid Therapeutics 收购。Candid 公司旨在开发能够清除特定 B 淋巴细胞群的 T 细胞连接器（TCE）抗体，拟用于治疗自身免疫疾病。通过本次收购，Candid 获得了上述两款中国公司开发的（ GB261 和 EMB-06）双抗权益。可见，自免疾病领域已成为 CD3 双抗必须拿下的新战场。 2024 年至今双抗领域发生的相关交易
（截至 2024.9.20）
图片来源：Insight 数据库目前，嘉和生物已在中国和澳洲完成 GB261 针对 B-NHL（DLBCL 和 FL）进行的 1/2 期多中心研究，结果显示出富有前景的疗效和非常优越的安全性和有效性。GB261 的特性使其成为一种非常有前景的 B 细胞耗竭剂，其适应症潜力超出肿瘤学范围，也适用于患者中有大量未满足医疗需求的各种免疫学和自体免疫适应症。CN201 正在开展 1 期和 1b/2 期临床试验，分别用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤和复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病。默沙东后续计划评估 CN201 在 B 细胞恶性肿瘤的治疗潜力，并有望用于治疗自免疾病。EMB-06 是在岸迈生物的 T 细胞接合平台下开发的首个 TCE 分子，目前正在复发或难治的多发性骨髓瘤中进行 1 项 I/II 期研究。岸迈生物的 CEO 和创始人吴辰冰博士表示，「EMB-06 在多发性骨髓瘤病人上的评估中，已经展现出了前景可期的临床药效。我们期待进一步评估 EMB-06 在自身免疾病中的潜力。」这意味着，未来若能成功验证成药性，CD3 双抗将成为横跨血液瘤、实体瘤和自免三大疾病市场的大药。CD3 双抗的火热，不仅体现在 BD 交易频发，还在资本市场掀起了一场狂欢行情。今年 4 月，美股药企 Cullinan 在宣布扩展 CD3/CD19 双抗 CLN-978 在自免疾病中的应用后，当月股价大涨近 60%。可见，市场对该产品在自免疾病中的治疗潜力寄予了厚望。在 2024 年中期业绩报告中，Cullinan 表示仍有望在今年第三季度向 FDA 提交 CLN-978 用于系统性红斑狼疮的 IND 申请，并计划将类风湿性关节炎作为第二个自免适应症。另外，在嘉和生物宣布 CD3/CD20 双抗 GB261 成功出海后，公司股价自 8 月 5 日以来累计大涨近 40%。CD3 双抗展现出的大药潜质，吸引了安进、强生、默沙东等跨国制药巨头抢滩布局。更重要的是，「拓荒者」远不止于此。根据 Insight 数据库，目前全球共有 20 款左右处于活跃状态的 CD3 双抗开展了针对自免疾病的临床研究，靶点组合类型主要集中在 CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA。
图片来源：Insight 数据库具体来看，海外药企在研的 CD3 双抗，包括罗氏的莫妥珠单抗皮下注射、安进的贝林妥欧单抗皮下注射、IGM Bioscience 的 Imvotamab、Xencor 的 Plamotamab 等。目前，罗氏的 CD3/CD20 双抗 Mosunetuzumab（莫妥珠单抗），正在开展针对系统性红斑狼疮（SLE）的 I 期临床试验；2023 年 5 月，IGM Biosciences 的 CD3/CD20 双抗 Imvotamab 获得 FDA 批准，开展治疗 SLE 和类风湿性关节炎的临床 Ib 期研究；小野制药的 CD3/PD-1 双抗 ONO-4685，也在开展针对自免疾病的 I 期试验。国内药企方面，除了已经达成出海合作的 3 家药企外，布局者还有神州细胞、德琪医药、恒瑞医药、和铂医药等。不过从临床进度看，大多数针对自免疾病的国产 CD3 双抗仍处于临床前阶段。9 月 10 日，神州细胞的 CD3/CD20 双抗 SCTB35 获 NMPA 批准开展临床，适应症为 B 细胞介导的自身免疫性疾病；德琪医药 CD3/CD19 双抗 ATG-201 主要针对 B 细胞相关的自免疾病，目前正处于临床前阶段。益科思特的 CD3/CD19 双抗 YK012 是贝林妥欧单抗的升级换代产品，开展的适应症包括非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病，目前正在开展 Ib/II 期临床研究。此外，治疗 SLE 等两个自免疾病的 IND 申请已经递交。当下，自免双抗正日益成为新药研发的焦点，尤其在能够跨越血液瘤、实体瘤和自免疾病这三大广阔版图的 CD3 双抗身上，我们看到了其作为潜力大药的无限可能。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。
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