产品的分析质控(Analysis)是抗体开发既特殊而又重要的一环。说它特殊，在于其不属于于抗体生产的基础重要模块，即细胞株开发（Cell Line Development）,上游培养（Upstream Process），下游纯化（Downstream Process)和制剂 (Formulation)；说它重要，在于其贯穿并服务于整个生产流程（基础模块都是其“客户”），和其他基础模块一样，无时无刻不需要。作为质量监控的手段，分析质控所关注的角度繁多，(图一 )，技术亦各有不同，而其游离于基础模块之外的特殊性又导致和其他重要模块相比分析质控在执行中需要采用特殊的策略。囿于篇幅所限，本文不对林林总总的方法细节做过多探究。在这里笔者主要想对抗体生产的分析质控的难点进行剖析，同时给出相对有效可行的解决方案。
图一: 产品分析质控基本方向。Modified from “Weidong Jiang, Scott Liu, and Ziyang Zhong, Product Analysis of Biosimilar Antibodies”.
在抗体开发中，细胞株开发，上游培养以及下游纯化等基本模块一般采用试错型，通俗讲就是“先做加法再做减法“，先举出多种可能性，然后根据实际情况筛选出最优选项。比如细胞株开发追求找到1-2个适合工业化生产的细胞株。 上游培养找到保持稳定高产量的配方。下游通过不同的柱膜条件搭配，构建最好方案去除杂质回收抗体。作为抗体开发中的“服务行业”分析质控和这些基础模块则不同，作为其他模块试错的依据，理论上分析质控必须保证本身的正确性，也就是理论上要求分析本身不能出错，这样才能帮助其他基本模块快速找到最优选项，而且有时根据问题的复杂性，需要依据实际情况搭配多个分析方法来解决问题，前提是每个分析方法本身都不能出错。这就要求分析质控方法必须有很高的正确率和可靠性。但是在实际情况中，处于开发前期的分析质控，其基本方法还没有被充分验证(Validated)，也就是方法的正确率无法完全保证，这一根本矛盾在开发前期实际上是难以完全解决的。举个最基本的例子，测量产品浓度的方法很多，在具体情况下，究竟使用哪种方法最为合适，如何确定方法本身的正确与否。如果同时使用两个方法得出的结果不同，究竟应该相信哪一个结果？此次开发的新抗体使用这个方法是否合适，等等， 这些问题都是笔者经历过的。
解决方案：根据不同抗体的特性，有选择地使用“平台方法”（platform methods）。同时需要分析质控模块的工作者能“举一反三”，充分利用以往的经验来做出尽量正确且及时的判断。实行完整的质量检测，验证机制(verification process),确保实验结果的准确与快速。
各个基础模块要求的分析内容往往不同。比如上游培养关注的是产量，氨基酸消耗量，以及蛋白糖化（Glycosylation）等。下游纯化则一般关注HCP，Virus,以及聚合物(Aggregates)等杂质的含量。当任务繁忙，特别是有多个分子在研的时候，分析质控的工作量将会非常巨大。在分析质控部门本身人员和仪器数量都有限的情况下，如何调配人员，选择合适的方法，建立有效率的分析计划就成为了关键。举几个例子，当细胞株开发组要求测试48个蛋白糖化样品的时候，是考虑采用半高通量的方法（例如CALIPER），还是高精度的HILIC based Aassay; 是说服上游细胞培养组使用传统Western Blot测某一种蛋白，还是使用改良型方法；在配合下游的Buffer Matrix Compatibility Assessment时，是同时测试多个实验还是根据情况一个一个测试？所有这些问题其实都没有唯一正确答案，需要具体情况具体分析。
解决方案：注意方法的适用性。同时和各个其他模块人员紧密接触，高度协调。对分析任务采取分级管理，不需要，无高附加值的分析尽量少做甚至不做，要敢于对“客户”说不。当抗体生产开发任务繁忙的时候，分析质控部门需要与其他部门高度协调，根据经验充分预估未来数月的工作量，从而做出最可行的分析计划。
抗体开发讲求一个快字。各个公司在基本条件都差不多的今天，比的其实就是速度。快速且准确的提供服务，是分析质控部门对抗体开发的最大贡献。分析方法各有优劣，关键在于和使用的对象是否匹配。这就要求分析质控人员对分析方法有很深的理解，同时对其适用性能够精准的把握。同时随着技术更新迭代日新月异，现代分析技术乃至整个抗体开发过程越来越依靠高通量和自动化，分析质控工作的专业性要求也体现的越发重要了。
解决方案：培训各个分析员不同的分析技能。有计划的进行轮岗。在任务量处于低谷的时期，积极开发新的高通量方法以期在任务高峰时期弥补人员和时间的不足。分析质控部门必须具有高度灵活性，能够快速学习并掌握新技术，分析新情况，同时根据现有情况，改变策略，提供最可行方案解决问题
最后总结一下今天的内容。分析质控是抗体开发重要而又特殊的一个组成部分。分析质控讲求高正确率，高时效性，高专业性，不仅要求从业者对分析方法有深入的理解，同时对团队协作和个人责任心都有很高的要求。拥有一个专业的分析质控团队对抗体开发具有非常重要的意义。
周季平，弗吉尼亚大学病理学博士，纽约大学工商管理硕士。曾就职于默沙东(Merck)，赛诺菲健赞(Sanofi Genzyme)等多家药厂。现任职于百时美施贵宝，主要负责免疫肿瘤抗体新产品开发，产品质量监管等相关工作。
Weidong Jiang, Scott Liu and Ziyang Zhong. Product Analysis of Biosimilar Antibodies. DOI: 10.1002/9781118940648.ch15. Biosimilars of Monoclonal Antibodies: A Practical Guide to Manufacturing, Preclinical, and Clinical Development.
ISBN: 978-1-118-66231-1
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