【HER2学社-大师课】第十八期 周承志教授：四大核心要素与ADC药物不良反应的相关性

ADC药物已发展至成熟阶段，越来越多的ADC开始进入临床应用。目前全球约有16种ADC药物上市，涉及到血液恶性肿瘤、乳腺癌、消化道肿瘤、尿路上皮肿瘤、头颈肿瘤、肺癌，其中德曲妥珠单抗是目前为止肺癌领域唯一获批的ADC药物。

ADC药物功能核心四要素包括靶抗原、抗体、连接子和载荷，不同ADC药物在结构上存在较大的差异，结构上的微小改变都可能影响药物动力学特征。不良反应取决于非肿瘤组织靶标的生理功能和表达情况、连接子的性质、细胞毒性药物的数量和类型等多种因素。

ADC通常采用静脉注射的方式，这种方式与某些ADC药物活性的降低和皮肤毒性相关。静脉注射后，理想情况下ADC应在血液循环中保持完整，仅在靶病灶释放载荷。从临床研究和临床实践可见，ADC药物的主要不良反应谱与化疗类似，毒性更低些，但不完全相同。原因在于ADC药物的机制：尽可能地将最高剂量的细胞毒药物递送至肿瘤细胞，发挥高效抗肿瘤毒性；而单克隆抗体组分可通过增加免疫反应或通过相关信号转导通路等作用机制进一步增加杀伤肿瘤活性。简言之，ADC可看作化疗与靶向治疗的复杂组合，因此其不良反应与化疗不完全相同。

ADC药物不良反应相关机制

临床经验表明，与 ADC 相关的大多数不良反应在范围、发生率和严重程度上与有效载荷骨架相关[1,2]；且不论靶抗原如何，携带相同有效载荷的不同 ADC 通常具有相似的毒性特征。这些毒性可大致分为与抗原无关的脱靶效应，以及由抗体参与导致的、在非肿瘤组织发生的在靶效应。大多数ADC药物的毒性特征由脱靶毒性主导，通常类似于载荷骨架的毒性特征。例如，具有喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂有效载荷的ADC（例如SN-38、DXd）通常可引起脱发、腹泻。

目前批准ADC药物脱靶毒性的关键机制，主要与载荷在血液循环中过早脱落有关，可导致游离细胞毒有效载荷扩散至非靶非肿瘤组织。部分有效载荷也可以与血清白蛋白和其他循环的含巯基血浆蛋白结合，而增加有效载荷-接头复合物的半衰期，并可能导致有效载荷在非恶性组织细胞的沉积[1,3]。还有研究人员提出了介导非恶性肿瘤细胞暴露于有效载荷的其他机制，比如完整ADC在非恶性细胞内的非特异性内吞作用，以及由抗体骨架的Fc结构域与免疫细胞表达的Fc受体的相互作用引起的脱靶、受体介导的摄取[4]，这种机制可能与ADC药物的稳定性相关。无论机制如何，非肿瘤组织细胞对有效载荷的脱靶暴露程度最终决定了药物的耐受性，因此有效载荷和ADC药物在循环中的稳定性是ADC设计的关键因素。

理想的连接子足够稳定可将有效载荷递送至目标靶点，而又能在目标肿瘤细胞中快速裂解并释放的连接子。一般而言，较不稳定的连接子可导致有效载荷过早释放到血液循环中，可产生与化疗相关毒性（如血细胞减少、异常和/或胃肠道毒性）。然而，更稳定的连接子可能导致完整ADC在循环中延长，在循环之外其他位置释放载荷，这一方面解释了某些高度稳定ADC的独特毒性特征[1,5]；药物抗体比率（DAR）也可能影响ADC的毒性谱特征[6]。

ADC药物的部分毒性与抗原或抗体相关，例如TROP2 ADC药物较常见的不良反应有皮疹、口腔炎，可能是由于皮肤和粘膜组织中TROP2的高表达相关[7]。靶向HER3的ADC与血小板减少症发生相关——也见于未偶联patritumab[8,9]。类似地，基于MMAE（vedotin）的ADC具有相似的毒性特征（血小板减少症、中性粒细胞减少症和周围神经病变）主要与有效载荷相关，但针对不同的靶抗原，可以观察到更独特的不良反应，比如靶向nectin 4 的ADC enfortumab vedotin与较严重的皮肤毒性和味觉障碍相关，可能是由于皮肤和唾液腺中高表达nectin 4 相关。而用tisotumab vedotin与显著出血风险相关，这可能与靶向组织因子（也称为凝血因子III）相关。为最大限度地降低类似靶向毒性的风险，理想情况下的靶抗原在肿瘤细胞高表达，而非恶性细胞中低表达或不表达[10]。

ADC的抗体成分可通过其Fc结构域与免疫细胞或其他非恶性细胞上表达的FcγR的相互作用导致毒性[4]。该机制被认为与ADC诱导的间质性肺病（ILD）有关。总体而言，尽管抗体相关毒性不主导ADC药物的不良反应，但已观察到ADC药物的在靶、肿瘤外毒性或由抗体的Fc部分介导的毒性，突显出ADC复合物不同于化疗的部分复杂性。

除了各种ADC中观察到的毒性特征差异之外，不同患者接受ADC药物治疗时也存在一定的异质性。患者相关因素可影响药物的药代动力学和药效学特征，包括基线器官功能、合并症、参与ADC代谢的酶等因素。基线时器官功能受损和/或特定的合并症可影响ADC的代谢以及耐受性，基线肾功能受损和基线血氧饱和度较低可能均与肺毒性风险相关[11]，肝功能受损可增加某些ADC药物细胞毒药物的暴露水平。

不同ADC药物的主要毒性特征

ADC药物相关不良反应可见于各个器官/组织，需要特别关注的不良反应按照影响器官组织分类为血液学不良反应、输注相关反应、神经不良反应、肝不良反应、肺不良反应、消化系统疾病、心脏不良反应、感染、皮肤和皮下组织疾病、肿瘤溶解综合征、代谢性不良反应、眼部疾病和中枢神经不良反应等。每种ADC药物的不良反应不同，需要密切关注其特异性不良反应，及早发现、及时处理是关键，必要时应邀请相关学科专家会诊，以降低不良反应对患者预后和生活质量的影响。

ADC药物以其卓越的疗效和安全性优势，在多项临床研究中取得了优异结果，目前已用于多种实体瘤的临床治疗。德曲妥珠单抗是肺癌领域首个获批的ADC药物，为经治HER2突变晚期NSCLC带来了新选择。德曲妥珠单抗未来在临床上的广泛应用，将为更多ADC药物用于临床提供管理经验。掌握和理解不同ADC药物的结构组成和毒性机制，也将为临床上ADC的管理提供依据和参考。