这是城市中一处通宵达旦的能量工厂。
每天，都有一车车源源不断新生产的燃料到达大门口。在那里，有位兢兢业业的搬运工站岗，负责把燃料运送到工厂内。经由一系列复杂的加工，这些燃料转化为能源，供给工厂所在的这座城市。
这座城市，叫做人体细胞。它的能量工厂，是线粒体。工厂所需的燃料，是丙酮酸。而工厂里的那位“搬运工”，则是今天的绝对主角：丙酮酸载体，MPC
（请记住这个简称，接下来它会一直出现）
。
北京时间2025年3月19日0时，
西湖大学生命科学学院马丹课题组与吴旭冬课题组、卢培龙课题组
合作，在
Nature
杂志在线发表了最新研究成果
（Structures and mechanism of human mitochondrial pyruvate carrier）
，
他们首次揭示了人体细胞线粒体内膜上的“搬运工”MPC运输“燃料”的全过程，
并找到抑制“搬运工”MPC活性的通用方式，对以MPC为对象开发特定代谢依赖性癌症、糖尿病等代谢紊乱相关疾病的靶向药物具有重大指导意义。
马丹实验室的博士生梁嘉明、史珺辉，吴旭冬实验室的博士生宋爱龙
是该文章的
共同第一作者
，
马丹和吴旭冬
为
共同通讯作者
。
看不清的“搬运工”
“民以食为天”，这句话在人体代谢的重要性上表现得淋漓尽致。
人体细胞中有一种叫做线粒体的细胞器，有“能量工厂”之名，它能够不断产生能量分子（即ATP）来供给细胞和机体需求（图1）。
图1. 丙酮酸代谢与运输简图
既然有能量输出，必然有输入。线粒体用来生产能量最核心的“燃料”，就是我们前文提到的丙酮酸，它由细胞质中的葡萄糖代谢产生（图1）。丙酮酸在细胞中的这段“旅途”，与糖、氨基酸和脂肪酸代谢等多种人体最主要和最重要的能量代谢途径息息相关，因而意义重大。
这其中，最重要的一环就是丙酮酸如何进入“能量工厂”线粒体，去能量生产线报到。线粒体有双层膜，丙酮酸必须历经两重“考验”：第一层外膜，结构相对简单、孔隙较多，它可以轻松通过；第二层内膜，则必须通过“搬运工”，即丙酮酸载体MPC，它才能顺利通行（图1）。
事实上，几十年前科学家就已在细胞中发现了丙酮酸“搬运工“的存在，但直至2012年才确认了它的身份，然而，它究竟是怎么完成“燃料”运输的？科学家们一直没能找到答案。
这个悬而未决的谜题在当下变得格外诱人，近年来有多项研究表明，MPC功能异常与癌症、Ⅱ型糖尿病、神经退行性疾病及其他代谢紊乱相关疾病密切相关，是治疗相关疾病的重要靶点。
啃下超小“硬骨头”
2019年，马丹结束了在美国华盛顿大学（西雅图）四年多的博士后研究工作，加入刚刚成立不久的西湖大学，在石龙山街18号搭建了自己作为独立PI的第一个实验室。她重点聚焦蛋白质结构与功能研究，自然而然地留心到线粒体膜上的这位重要又神秘的“搬运工”MPC，决定开启这个方向的研究。
但MPC是结构生物学领域最难“啃”的硬骨头之一，因为“抓不到”。
从大小上来说，MPC蛋白总分子量仅有大约26 kDa（千道尔顿），太小了！即使是超强的冷冻电镜，最理想的用于结构解析的蛋白也应大于100 kDa。
从性质上来说，MPC可溶于水的部分微乎其微且产量极低。对现行获得蛋白质高分辨率三维结构的两种研究方法（即冷冻电镜和X射线晶体学方法）而言，这都是致命的弱点。
此外，以往研究和团队自身经验都表明，纯化的MPC复合物不那么稳定。没有稳定的对象，研究就无从谈起……
总结一句话：MPC这家伙，特别“磨人”！
马丹已经记不清从第一次讨论确定选题至今，经历了多少尝试，多少失败，多少辛酸。期间，同在生命科学学院的PI吴旭冬，因为具有纳米抗体方面的研究经验，有助于“稳固”并“增大”MPC，也带领博士生宋爱龙加入了团队。
这个发生在两个实验室、三位博士生之间的合作研究，一次次重复西西弗斯般的循环：梁嘉明提供MPC蛋白样品，宋爱龙筛选特异与MPC结合的纳米抗体，梁嘉明制备优化MPC电镜样品并收集数据，史珺辉做计算分析搭建结构模型，梁嘉明做生化实验验证……结果不理想？重来！再重来！很多次，马丹鼓励学生们，也同样是鼓励自己说：“
相信我，以后你们会变得坚不可摧，同时也会无坚不摧。
”
最后，他们终于啃下了这块超小的“硬骨头”，在仅利用纳米抗体与MPC结合的情况下制备冷冻电镜样品，通过复杂的计算分析过程成功捕捉到MPC在丙酮酸转运过程中不同构象下的高分辨率冷冻电镜三维结构，揭开了它的神秘面纱。
