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Angew：异于Zweifel途径的硫亲电试剂对炔基四配位硼的拦截

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-10-29 08:09

正文

Zweifel烯基化反应已经成为在没有过渡金属催化的条件下构建高立体选择性烯烃的一种方便而强大的方法。近年来，该过程也被看作是Suzuki-Miyaura反应的一个有趣的替代方法，通过对映体富集的硼酸酯与乙烯基金属的偶联，来获得具有高对映选择性的高附加值分子。因此，许多人致力于Zweifel反应的开发。此类反应有个通用的机理：首先烯基四配位硼在碱性条件下与碘反应，生成中间体 Int-A ，然后 Int-A 发生立体专一性的1,2-迁移（反式加成）生成β -碘硼烷 Int-B ，随后消除得到烯烃（图1A所示）。除碘元素外，亲电性的溴离子和苯基硒基氯化物也能引发类似的转化。另外，Zweifel反应还可以应用于炔烃的制备（图1B）。然而，以上提到的两种类型的Zweifel反应存在一个固有的局限性，即只涉及一个1,2-迁移和硼原子上的三个基团中只有一个被引入到目标分子中，致使较低的原子经济性。

福州大学宋秋玲 课题组一直致力于有机硼化合物和有机氟化合物的研究（ Acc. Chem. Res. , 2021 , 54 , 2298–2312; Chem. Commun. , 2023 , 59 , 3812–3820（mini-review）和 Chem. Soc. Rev. 2020 , 49 , 9197–9219; Acc. Chem. Res . 2023 , 56 , 592–607）。炔基四配位硼作为四配位硼家族的一员，由于其固有的独特性——同时具有炔烃和四配位硼的性质而成为合成化学中有趣的骨架。然而，由于反应模式的限制，目前此类分子的研究很少。因此，开发此类化合物新的反应活性和独特的反应模式具有重要的意义和迫切性。宋秋玲课题组对此类化合物发表了多种迁移模式的反应（ Chem , 2025 , DOI: 10.1016/j.chempr.2024.07.034, 点击阅读详细 ; Nat. Chem . 2024 , 16 , 42, 点击阅读详细 ; Chem 2023 , 9 , 1164-1181, 点击阅读详细 ; 等等）。近日，该课题组又发展了一系列 异于Zweifel途径的硫亲电试剂对炔基四配位硼的拦截反应，实现多取代的苯并噻吩和具有杂原子的五元/四元硼环以及烯基硫化物的合成 （图1C所示）。对于取代苯并噻吩类化合物的合成，该策略利用不同的亲电性硫源，如SO C l ₂ 和DAST型试剂，与各种炔基四配位硼反应，发生两次1,2-迁移和随后的亲电取代反应，得到目标产物。该体系具有效率高、条件温和、操作简便等特点，所得到的取代苯并噻吩是构建多取代吲哚的有价值的前体。除此之外，此项工作还揭示了一种简便的方法来合成含有一个硫和一个氧的五元硼环和含有硫的四元硼环，这涉及到具有大空间位阻的底物的精确设计。同时，还发展了一种从炔基四配位硼和N-硫代丁二酰亚胺在酸性反应条件下通过1，2迁移合成许多烯基硫化物的有效策略。此外，通过使用易得且廉价的氘源，也获得了各种高氘代率的四取代烯基硫醚。上述转化均能抑制炔基四配位硼中Zweifel中间体的消除，提高原子经济性。这些过程具有高立体选择性、高效率、底物适用范围广和条件温和等特点。此工作近日发表在国际著名期刊 Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图1. 研究背景与反应策略

在确定了最佳的反应条件后，作者对底物的普适性进行了考察。如图2所示，通过炔基四配位硼的连续的两次1,2-迁移和一次亲电取代，以中等到良好的收率得到了一系列取代苯并噻吩。环烷基和苄基在该体系中也具有良好的耐受性，随后，作者对芳环对位具有不同供电子、吸电子和电中性基团的四配位硼进行了考察，均能很好的兼容该反应。相应地，双取代底物也能以较好的收率得到目标产物。其次，作者对底物的位阻效应也进行了考察探究，间位和邻位取代的芳环连接烷基（甲基和乙基）几乎不影响该反应的效率，以良好的收率得到了相应的目标产物。此外，还对含有硫醚的底物进行了评估，证明了该反应的广泛适用性。

图2. 苯并噻吩类底物范围

作者发现当以DAST为硫源时，稍微调整反应条件，在体系中加入2当量的 H ₂ O，就可以构建含有氧和硫原子的五元硼环（ 40-44 ）。此类化合物是全新的，尚未开发出先例方法。令人欣慰的是，作者以中等的产率合成了几个五元硼环（图3所示，left），化合物 40 的结构经X-ray单晶衍射分析得到了确认。受上述结果的鼓舞，作者猜想利用R基的空间位阻是否可以得到更小的硼环，众所周知，简便的策略制备此类化合物是具有挑战性。经过对该反应条件进行筛选后，确定了最优的反应条件（图3 所示，right），随后，对该转化进行了底物拓展，可以很好地分离出预期产物（ 45-62 ）。

图3. 五元及四元硼环的底物范围

有趣的是，作者发现当R基团具有较小的空间位阻时，反应生成多取代烯基硫醚。因此，作者接下来考察了在最优条件下构建多取代烯基硫醚的普适性（如图4所示）。结果显示各种三取代烯基硫醚均以良好至优秀的收率得到，且具有良好的立体选择性。不同链长的炔基四配位硼物种均能以较好的收率得到目标产物（ 63-120 ）。值得注意的是，通过单晶衍射分析明确了 67 的相对构型为E异构体。烷基和芳基取代的脂肪醚或硫醚底物都能很好的反应，在标准条件下都能以较好的产率生成目标产物。

图4. 多取代烯基硫醚的底物范围

作者接下来探索了该方法是否可以通过使用氘代试剂来获得氘代四取代硫化物（图5 所示）。氘代乙酸和氘代水为目标产物提供了95 %以上的氘代率，不同的N-硫代琥珀酰亚胺，包括脂肪族、芳香族和杂芳香族，都是很好的氘代反应的候选者，并且能以很高的产率和很高的氘代速率得到目标产物（ 121-138 ）。

图5. 氘代四取代烯基硫醚合成的底物范围

值得注意的是，上述方法也可以通过末端炔烃的一锅法过程来制备取代的苯并噻吩和多取代的烯基硫醚（图6A 所示）。为了展示迁移基团的多样性，采用 Et ₃ B和PyB(Ph-F) ₃ 代替PyBPh ₃ 一锅法，结果表明两者均能很好地与我们的标准条件兼容，所需产物顺利形成（图6A所示, eq.3）。此外，为了进一步证明该策略的合成实用性，我们进行了多个放大反应，均在标准状况下使用不同的DAST试剂（图6A所示，eq.4 )，均表现出良好的效果，没有明显的产率损失。随后，通过使用不同的反应条件对所得产物进行了各种转化（图6B所示）。除此之外，烯基硫醚也被转化成不同的化合物（图6B所示）。

图6. 一锅法反应，放大反应和合成应用

接下来作者对反应机理进行了研究。捕获实验表明，在TEMPO或BHT的存在下，单电子转移并没有参与到这一过程中，因为这种转化的效率并没有降低（图7A 所示）。随后，考察了炔基四配位硼的迁移因素：在标准反应条件下，底物 1a 与硫源 165 反应，以51 %的收率得到目标产物 3 。因此，当DAST作为硫源（图7B所示，entry 1)时，化合物 165 可能是该体系中硫源的起始状态。此外，在没有SOC l ₂ 或DAST试剂的条件下，模型反应不能顺利进行，经TLC和GC-MS检测，没有迁移产物生成。上述结果表明，SOC l ₂ 和DAST类试剂可以促进四配位硼的迁移。接下来，作者通过原位 ¹¹ B NMR探究了Brønsted酸（ CH ₃ CO ₂ H ）的作用，发现具有催化作用的Brønsted酸可以加速这一过程（图7C所示）。此外，化合物 166 经历了不同的反应条件，但通过TLC和GCMS均未检测到取代的苯并噻吩 3 （图7D所示），这排除了化合物 166 作为中间体的可行性。之后作者进行了一锅交叉反应，在GC-MS中没有检测到化合物 167 和 168 ，说明该反应不能在分子间进行（图7E 所示）。根据以上机理探究实验和先前的工作，提出了一种可能的机理，如图7F所示。

Angew：异于Zweifel途径的硫亲电试剂对炔基四配位硼的拦截

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