免疫治疗已应用于多种肿瘤的临床治疗，其中含有DNA错配修复缺陷
（Mismatch repair deficiency, dMMR）
的患者对免疫治疗更敏感
【1-2】
。但目前含有DNA错配修复缺陷的肿瘤患者比例较少，而大部分肿瘤患者属于DNA错配修复正常
（Mismatch repair proficiency, pMMR）
人群，这就大大限制了免疫治疗的临床获益
【3-4】
。因此，如何提高pMMR患者对免疫治疗的敏感性仍然是一个重大的挑战。
近日，中山大学肿瘤防治中心
王子宁
副研究员团队在
Oncogene
杂志上发表题为
Pyrithione zinc alters mismatch repair to trigger tumor immunogenicity
研究论文，
揭示了一种抗菌药物吡啶硫酮锌
【5-6】
（Pyrithione zinc，PYZ）
通过改变DNA错配修复通路增强肿瘤的免疫原性的分子机制
。
该研究通过一个基于体外T细胞活化的免疫原性报告系统对常用的抗菌药物进行逐一筛选，发现PYZ可以显著增强肿瘤免疫原性和抗肿瘤免疫应答。进一步的研究发现PYZ一方面通过促进HIF1α-ROS的轴，直接诱导DNA损伤；另一方面，通过降低DNA错配修复蛋白MSH2/6的表达，从而导致损伤的DNA无法进行修复并进一步累积，最终激活cGAS-STING信号通路，促进抗原递呈分子以及I型干扰素通路介导相关分子的表达，增强肿瘤的免疫原性和激活抗肿瘤免疫应答。作者通过敲除
Hif1α
或小分子抑制剂抑制HIF1α发现PYZ诱导DNA损伤以及肿瘤免疫原性程度都有所降低。此外，敲除
Sting
同样显著降低PYZ介导免疫原性的增强。在小鼠肿瘤治疗模型中，作者发现PYZ依赖免疫系统特别是CD8 T细胞抑制肿瘤的生长；并且PYZ抑制肿瘤的作用在I型干扰素受体
（IFNAR）
敲除的小鼠中完全消失，进一步的验证了PYZ通过激活cGAS-STING介导I型干扰素信号通路的活化来诱导抗肿瘤免疫应答。总的来说，这一发现揭示了一种新的通过抑制错配修复通路提高肿瘤免疫原性的药物，同时为提高pMMR肿瘤患者的免疫治疗敏感性提供了一种新潜在的临床转化途径。
广州市第一人民医院专职科研人员张焕玲博士和中山大学肿瘤防治中心伍嘉欣硕士研究生为该论文的共同第一作者，中山大学肿瘤防治中心王子宁副研究员为该论文的通讯作者。该研究得到中山大学肿瘤防治中心夏小俊教授以及弗吉尼亚大学医学院张天鹏教授的大力支持和帮助。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41388-024-03272-1
制版人：十一
1. Le DT, Uram JN, Wang H, et al.:
PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency.
N Engl J Med
. 2015, 372:2509-20.
2. Williams, C.J.M., Peddle, A.M., Kasi, P.M.
et al.
Neoadjuvant immunotherapy for dMMR and pMMR colorectal cancers: therapeutic strategies and putative biomarkers of response.
Nat Rev Clin Oncol
21, 839–851 (2024).
3. Guinney, J. et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer.
Nat. Med.
21,
1350–1356 (2015).
4. Borràs, D. M. et al. Single cell dynamics of tumor specificity vs bystander activity in CD8
+
T cells define the diverse immune landscapes in colorectal cancer.
Cell Discov.
9, 114 (2023).
5. Sandiford L, Holmes AM, Mangion SE, Mohammed YH, Zvyagin AV, Roberts MS.
Optical characterization
2019;95:1142–50.
6. Park M, Cho YJ, Lee YW, Jung WH. Understanding the mechanism of action of the anti-dandruff agent zinc pyrithione against Malassezia restricta.
Sci Rep.
2018;8:12086.
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