本文主要介绍了Daprodustat片（一种治疗成人透析患者慢性肾病的贫血药物）的剂型、规格、储存条件等基本信息，以及其在研发过程中的溶出方法开发、等效性评估、商业化生产策略等关键内容。
Daprodustat片是一种治疗成人透析患者慢性肾病的贫血药物，有多种规格和剂型。储存条件为20°C至30°C。企业提交了多个规格的上市申请，包括1mg、2mg、4mg、6mg和8mg。
企业在研发过程中开发了多个溶出方法，并最终确定了商业化的溶出方法。企业使用DOE研究证明了每个参数的含义，并评估了溶出方法的等效性。企业提出了基于ICHQ6A的速释制剂单点溶出接受标准，并根据健康志愿者临床1期首次人体研究证明了溶出不是吸收速率的限速步骤。
企业根据体内和体外数据，证明了不同规格的Daprodustat片是等效的。企业还使用了BE研究证明了批量生产和连续化生产的制剂是等效的。FDA表示，daprodustat片的疗效是由AUC驱动的，溶出仅用于放行质量控制，与体内吸收相关性不大。
企业在整个研发过程中面临了原料药和制剂的厂地变更等问题，但通过多次溶出方法数据对比、多次BE数据对比等方法，证明了不同规格、不同生产方式得到的制剂都是等效的。
NDA 代号
| 216951 （JESDUVROQ (daprodustat) |
申请人 | GlaxoSmithKline Intellectual Property (No. 2) Limited England |
剂型 | 片剂 |
规格 | 1 mg, 2 mg, 4mg, 6 mg, 和 8 mg |
途径 | 口服 |
每日最大剂量 | 24mg |
原研/OTC | 原研 |
拟定适应症 | 治疗成人透析患者慢性肾病引起的贫血，而不是透析患者。 |
产品描述 | Daprodustat片，1毫克，灰色包衣层，圆形（直径约7毫米），双凸片，一面压印有“GS KF”。 Daprodustat片，2毫克，黄色包衣层，圆形（直径约7毫米），双凸片，一面压印“GS V7”。 Daprodustat片，4毫克，白色包衣层，圆形（直径约7毫米），双凸片，一面压印有“GS 13”。 Daprodustat片，6毫克，粉红色薄膜涂层，圆形（直径约9毫米），双凸片，一面压印有“GS IM”。 Daprodustat片，8毫克，是橙色薄膜涂层，圆形（直径约9毫米），双凸片，一面压印有“GS 5E”。 |
联合包装产品信息 | 无 |
包装信息 | 无 |
储存条件 | 在20°C至30°C（68°F至86°F）下储存。 |
Daprodustat片是一种速释片剂（1mg、2mg、4mg、6mg、8mg），每天给药一次。表4概述了溶解方法的开发。企业提到，在早期临床研究中，溶出方法A和B之前已经为0.5mg至100mg片剂规格范围的开发。在缩小片剂规格后，开发了一种溶出方法C，作为在III期临床试验中测试Daprodustat片剂的优化溶出方法。后来方法D被开发为一种更好的区分力方法。然而方法D仅用于研发目的，拟定的商业方法，方法E，是对方法D的进一步优化。
企业提供了DOE研究，以证明上述每个参数的含义。评估了溶出方法C和方法E的等效性。企业递交了溶出方法开发报告，包括检测关键生物利用度属性变化的区分能力，以及该方法的验证，包括溶出方法参数小幅变化时方法的稳健性。
企业提出了基于ICHQ6A的速释制剂单点溶出接受标准。Daprodustat片的拟定溶出度验收标准为45分钟时Q= XX。企业表示溶出度验收标准是根据临床批次观察的溶出曲线、以及溶出度对生物药剂学的影响、体内/体外生物等效性数据、相对生物利用度研究和f2统计分析设定。
根据对健康志愿者临床1期首次人体研究（PHX11427），企业得出结论，在300mg剂量下，没有观察到饱和药代动力学（Cmax，AUCO-t），表明溶出不是吸收速率的限速步骤。基于BE研究207727（2mg vs 4mg）和体外溶出数据，所有规格都证明了互相间的等效性。4mg规格的溶出数据被认为可以代表所有规格进行溶受限度制定。
相对生物利用度研究213022 A部分包括两批4mg规格Daprodustat片，由批量工艺制得，这些片的生产是为了提供与连续工艺生产的4mg规格Daprodustat片的对照批次进行对比，得到溶出相关的差异化曲线。
BE研究结果表明，所有三个批次都是等效的。因此，45min的时间点不会拒绝掉生物相关批次。值得注意的是，30min的时间点会拒绝生物相关批次。
FDA：根据ICHQ6A，“单点测试通常被认为适合于速释制剂。”因此，拟定的单点溶出是可以接受的。2022年3月29日，我们要求从关键临床和注册批次中获取的批次溶出数据。申请人于2022年4月14日（SN 012）提供了答复。申请人表示，3.2.R.3章节中中提供了94个批次（BE批次、注册和稳定批次）的单个溶出数据。SN 012提供了关键临床研究中使用的另外30个批次和32个注册/稳定批次（15个批次是批量生产和16个批次是连续过程生产）的溶出数据（见表8和表9）。根据信息，评估了30个关键临床批次和BE批次的溶出数据，了解与临床相关的溶出情况。45分钟内Q=XX标准在BE批次中也是支持的。因此企业拟定的45min的Q点标准是可以接受的。企业表示，拥有适当的控制策略可以确保在连续生产期间的产品质量。拟定的商业化溶出方法足够敏感，可以检测生产运行期间产品质量的任何变化。通过使用差异化溶出的样品开发的安全空间，为产品质量提供了保证。工艺验证批次的溶出数据都表现出相似性（f2）。因此，考虑到全部信息（例如，安全空间、设计空间和所有规格工艺验证批次的实时数据），拟定的溶出方法接受标准得到了有力的支持。为了确认通过连续工艺和批量工艺生产Daprodustat片剂的生物等效性，进行了一项关键的BE研究#213002 B。该研究中，对于对照样品（通过连续工艺生产的片剂）和测试产品（通过批量生产）的每个片剂规格，采用了连续生产三个生产规模批次。针对三个批次，对每个工艺生产的每个规格制剂，使用拟定商业化溶出方法（方法E）得到的快速溶出曲线批次进行BE研究。此外，提供了每种片剂规格使用方法E的对比溶出曲线。
根据对比的溶出数据，1mg、2mg和6mg的溶了在XX分钟大于XX，无需计算f2，即可确定相似性。4mg和8mg规格的相似度值（f2）分别为71和66（f2>50）。因此，所有规格都证明了溶解曲线的相似性。此外，企业对Daprodustat片剂（1mg、2mg、4mg、6mg、8mg）拟定的商业化片剂规格进行了规格间的等效性评估。测试的片剂是使用连续工艺生产的，但结果也适用于批量生产的片剂。体内BE研究#207727，显示2mg和4mg规格之间的等效性。
处方根据处方成分，临床I期和I期样品相似。处方没有显著变化。因此，在临床1期阶段和2期阶段样品之间不需要桥接。临床2期样品和3期样品之间的区别在于原料药的差异。申请人对用使用早期工艺生产的片剂（临床1期和临床2期）生产的片剂和使用后期原料药（临床3期）生产的片剂进行了BE研究。这两种产品都符合BE标准，具有生物等效性。因此，临床Il期和Ill期产品是可比的，它们的溶出对比数据，也没有显著变化。为了桥接批量批次生产与连续工艺生产批次，企业对所有批次进行了BE研究213002 B部分。该研究符合BE标准，此外，QC介质中的比较溶出曲线，显示所有规格溶解曲线的相似性（f2>50或>XX分钟>XX溶出）。吸收的Cmax（Cmax）并不符合BE标准。企业阐述了基于临床经验，Daprodustat片的临床有效性是被总暴露量（AUC）决定的，而非吸收（Cmax）决定。而且，8mg规格的变异性较高。FDA表示，“daprodustat片的疗效是由AUC驱动的。尽管企业使用剂量反应模型而不是暴露反应模型来指导剂量选择，因为带有PK暴露（AUC）的模型没有提供比单独剂量更好的反应预测因素。”申请人使用体内BE研究（#207727）以及多介质的溶出研究提供了片剂规格间的相似性。根据体内和体外数据，不同片剂规格是等效的。企业在早期有开发两个溶出方法，在III期有开发另外一个方法，最终商业化的方法在III期的方法基础上进一步优化。企业使用了DOE的方式，充分证明拟商业化方法与III期方法之间的可桥接性。企业根据药动学人体研究和制剂的溶出曲线数据，表明药物的溶出不是药物吸收的限速步骤，因此使用了4mg规格的溶出曲线数据用于制剂Q点。所有规格的溶出数据对比，可以支持两种拟商业化生产方式的可行性，批量生产和连续化生产的制剂体外数据等效的，同时企业也使用了BE体内数据，说明两种商业化生产方式得到的制剂是一致等效的。企业在整个临床研究期间和最后商业化时，开发了多种溶出方法，证明了它们之间的等效性。企业在研发期间没有变更原料药和制剂的厂地，也就不需要这类桥接。
企来提交了5个规格的上市，使用了多次溶出方法数据对比，多次BE数据的对比，来说明不同规格，不同生产方式得到的制剂都是等效的，很重要的一个原因是daprodustat片的疗效是由AUC驱动，溶出仅用于放行质量控制，与体内吸收相关性不大。
作者精彩原创集锦
1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点
2、创新药研发中「制剂工」常见难点
3、创新药研发中「变更」相关难点
4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1）
5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2）
6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨
7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析
8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点
9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思
10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告
11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完)
12、CDE：ICH指南在国内的实施概况
13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容
14、FDA：IND阶段CMC关注点
15、药品注册检验难点与建议
近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。 受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。
