以PD-1/PD-L1抗体为代表的癌症免疫疗法已经大大改善了实体瘤治疗。然而，大多数已经扩散到身体其它部位的肿瘤对这类疗法具有耐药性。
GDF-15在肿瘤微环境中是一种局部免疫抑制因子，在许多实体肿瘤中过表达。在小鼠肿瘤模型中，GDF-15破坏了被称为T淋巴细胞的免疫细胞的迁移，并破坏了几种类型的免疫细胞的功能。在移植了肿瘤的小鼠中，GDF-15抗体与PD-1抗体协同，增强了肿瘤消退，T细胞“流动性”及活性。这些发现为在临床中测试GDF-15抗体能否逆转PD-1/PD-L1抗体的耐药性提供了依据。此外，由于GDF-15对大脑中GFRAL受体的作用，可以导致荷瘤小鼠严重的体重减轻（恶病质），因此，阻断GDF-15也可能有助于预防癌症患者的恶病质。
TCGA数据中GDF15与免疫抑制特征的相关性（来源：Nature）
在用以确定最高安全剂量的初始I期研究之后，先前接受过大量治疗的非小细胞肺癌、尿路上皮癌或肝细胞癌患者被招募进入一项名为GDFATHER的IIa期试验（NCT04725474），接受GDF-15单抗visugromab和PD-1单抗nivolumab的联合治疗。所有患者入组时都是病情复发或者对标准抗PD-1/PD-L1疗法耐药的状态。
12月11日，来自CatalYm等机构的科学家们在Nature杂志上发表的最新研究结果显示，visugromab联合nivolumab
诱导了深度、持久的缓解
，15%-19%的患者肿瘤直径至少缩小30%。值得注意的是，超过一半观察到的响应强于初始抗PD-1/PD-L1疗法诱导的响应，表明GDF-15抗体不仅能够“重振”抗PD-1/PD-L1治疗，还能够进一步改善这类疗法。此外，重要的是，联合治疗耐受性良好，只有不到10%接受治疗的患者发生高级别不良事件（adverse events）。
Visugromab联合nivolumab可诱导部分经过抗PD-1/PD-L1疗法治疗后复发或难治性晚期NSCLC和尿路上皮癌（UC）患者实现缓解（来源：Nature）
一系列肿瘤活检显示，GDF-15阻断增加了T细胞对肿瘤微环境的浸润，并有证据表明其中一些T细胞激活并增殖。此外，在血液中含有恶病质诱导水平的GDF-15的个体亚组中，联合治疗导致体重大幅增加。
这些
first-in-human
数据支持进一步的临床试验，以研究“visugromab+nivolumab”联合治疗抗PD-1/PD-L1疗法耐药癌症患者，以及先前未接受其他免疫疗法治疗的实体瘤患者。
据悉，研究者们正准备探索将visugromab用于转移性实体瘤的早期治疗，一项正在进行的试验正在研究将“visugromab+nivolumab”联合疗法用于在手术前治疗膀胱癌患者。
[1]
https://www.nature.com/articles/s41467-024-54819-5
[2]
https://www.nature.com/articles/d41586-024-04081-y
[3]
https://www.catalym.com/catalyms-visugromab-phase-1-2a-data-demonstrating-clinical-proof-of-concept-for-reversing-resistance-to-checkpoint-inhibitors-through-gdf-15-neutralization-published-in-nature/
