鼻咽癌放疗的同时可不打顺铂化疗：中肿马骏院士团队首创 “高效低毒、耐受优质”的免疫治疗新方案

60年代的密歇根州立大学，物理学家 Barnett Rosenberg 和微生物学家 Loretta Van Camp 在研究电场如何影响细胞分裂的实验中，观察到大肠杆菌细胞变成了长长的细丝，这不是正常的细胞分裂。这一现象最终被追踪到从铂电极释出的“铂配合物”，而不是电流本身。他们确认顺铂是导致这种效应的关键物质，并提出了一个耐人寻味的问题：如果铂能杀死快速生长的细菌，那么它是否也能杀死同样具有快速生长特性的癌细胞呢？

在以铂为中心的平面上，两个氨分子和两个氯离子相对于铂中心位于对角线上，即可形成一种平面正方形配合物，这种反式结构具有空间位阻，难以与DNA结合。而当上述配体各自相邻排列形成顺式结构时，一切都变得不一样了。结构决定功能，这种顺式结构可与DNA双螺旋形成交联，阻碍DNA的复制和转录，使得DNA损伤无法修复，最终导致细胞进入程序性死亡，上述这种结构的药物就是顺铂。

在这场“偶然发现”的肇始之初，这两位物理学家和微生物学家一定不会想到，顺铂的出现将会极大地改变癌症的治疗。在1978年获得美国食品药品监督管理局的批准后，顺铂被广泛地用于治疗多种实体瘤。临床医生喜欢顺铂，因为它对恶性肿瘤的强效杀灭效果，顺铂的引入彻底改变了睾丸癌的治疗结果，将5年生存率大大提高。然而，临床医生又讨厌顺铂，因为它具有严重的血液学、消化道、肾脏和神经的毒性，并可导致远期后遗症，而最要紧的是患者往往难以耐受这种峻猛之药，无法完成规定的疗程数，使得治疗中断时有发生。

彼时在在大洋彼岸的中国广东，相当多的患者因为回吸涕血、耳鸣、视物模糊或颈部肿物等不适去到医院就诊。通过间接镜发现，他们的口腔与鼻腔深处交界处的鼻咽部出现了一个隆起的肿物。活检标本在显微镜下显示出恶性的形态，这是鼻咽癌，一种原发于鼻咽上皮的头颈部恶性肿瘤，其在亚洲人群尤其是中国南方人群中尤为高发，其发病率甚至是世界的20倍，因此被称为“广东癌（Canton cancer）”，成为了不少南粤家庭的梦魇。鼻咽癌的中位发病年龄在45岁，对家庭和社会来讲危害巨大。超过 70%的鼻咽癌患者在初次就诊时即被确诊为局部区域晚期，需要接受放疗联合化疗的综合治疗。在过去 20 多年里，基于顺铂的同期放化疗经过了多项临床试验的验证，被视为局晚期鼻咽癌治疗的基础，得到了广泛的临床应用。其中，多项重磅研究来自于中山大学肿瘤防治中心放疗科 马骏院士 、 孙颖教授 课题组（Lancet Oncol, 2012; Lancet Oncol, 2016; NEJM, 2019; Lancet, 2021; Lancet, 2024）。 中山大学肿瘤防治中心是世界上收治鼻咽癌最多的机构之一，具有服务能力全球领先的放疗中心 ，2024年放疗病例突破1万8千例，年新诊断鼻咽癌病例超7000例，是鼻咽癌国际临床诊治及研究中心。

对顺铂的“又爱又恨”也体现在鼻咽癌的临床治疗中，尽管指南推荐同期顺铂应用于鼻咽癌，其具有严重的血液学和胃肠道高毒性，与放疗联用时还可导致严重的口腔黏膜炎和体重下降。超过40%的局晚期鼻咽癌患者对此依从性差，无法完成至少一半的化疗疗程，增加了不良预后的风险。此外，当患者接受含顺铂多药方案的诱导或辅助化疗时，额外的顺铂会使其累积总剂量进一步升高，由此带来严重且不可逆的晚期后遗症，极大地损害患者的生活质量，使患者在完成治疗后受限于难以恢复的后遗症而无法顺利地回归社会，难以回到治疗前的社会角色。因此，顺铂化疗的高毒性已成为了鼻咽癌治疗中的一个亟待解决的临床问题。

马骏 院士团队 既往的一项CONTINUUM试验（Lancet, 2024）已证实，在诱导化疗后同期放化疗基础上联合PD-1单抗可进一步提高局晚期鼻咽癌患者的无瘤生存。研究显示了免疫治疗对提高生存的重要价值，然而该方案高达74.2%的急性严重毒性发生率也引起我们的思考：对鼻咽癌的治疗不仅要把疾病治得好（疗效要好），还要让患者治得好（耐受性和生活质量要好），这要求治疗方案不仅要保证疗效，还需要具有显著降低的毒性。

同期顺铂是鼻咽癌综合治疗高毒性的主要来源，因此将其去掉以降低毒性具有科学性。近年来，去同期化疗策略已在非小细胞肺癌的免疫治疗的DOLPHIN、SPRINT、DUART等研究中开展应用，因此具有可行性。基于此， 马骏院士、孙颖教授团队 首次在非转移、高危局晚期鼻咽癌（T4N1或N2–3）中开展了这项代号为PLATINUM的“免疫治疗联合去同期顺铂放化疗”的多中心、单臂2期临床试验。研究采用共12疗程的纳武利尤单抗，分别在诱导化疗（360mg q3w × 3疗程）、单纯放疗（360mg q3w × 3疗程）、放疗后辅助免疫治疗（480mg q4w × 6疗程）三个时相联合诱导化疗后调强放疗，总免疫治疗时长近11个月。

研究的主要研究终点是无失败生存，次要终点包括总生存、无复发生存、无转移生存、安全性、耐受性和生活质量。研究采用了患者自评量表（patient-reported outcomes）对耐受性和生活质量进行评价汇报，以反映患者角度的主观体验。

研究结果发现，采用采用上述方案可使 患者的3年无失败生存达到88.5% 的高水平，相较于既往历史参照值显著 提高了10.5% ，还可使 严重急性毒性发生率降低至40.2% ，其中放疗时相的严重急性毒性发生率仅为16.7%。

此外，患者对该疗法所致毒性事件的频率、严重性、对生活的影响方面显示出良好的耐受性（50%以上，高达96.7%~98.6%）。基于欧洲癌症治疗组织问卷的30个项目，以及美国癌症治疗功能评估问卷的8个项目，患者接受该疗法后具有上佳的生活质量（86.7%~100.0%），由此 首创了局晚期鼻咽癌“高效低毒、耐受优质”的免疫治疗联合放化疗的治疗新策略 。