血脑屏障（
BBB
）
是大脑与血液之间的选择性屏障，通过调控物质交换维持大脑内环境的稳态及神经功能的正常运行。BBB维持的核心机制依赖于脑内皮细胞的特殊结构——紧密连接蛋白
（如claudin家族）
限制分子跨膜扩散，ZO-1等衔接蛋白辅助维持其结构完整性，特定转运蛋白
（如GLUT1和P-糖蛋白）
负责物质的主动运输
【1】
。这种屏障通过物理阻隔、选择性转运和代谢调节，既能阻断神经毒性物质和病原体，也能保障葡萄糖等必需营养的供应。
近年来，脑内皮细胞表面的
糖萼层
（glycocalyx）
因其在BBB功能中的潜在作用受到关注
【2】
。糖萼层由糖蛋白
（如syndecan等蛋白聚糖）
和糖脂构成，覆盖于血管内皮细胞内腔表面
（见图1）
。作为血流与内皮细胞的界面，它参与剪切力缓冲、信号转导、分子粘附和跨膜运输等过程。例如，糖萼中的肝素硫酸可调节炎症反应和血管通透性。然而，其分子组成及功能机制尚未完全阐明。
图1 BBB和脑内皮糖萼层示意图
此外，BBB功能障碍是衰老及神经退行性疾病
（如阿尔茨海默病和帕金森病）
病理过程中重要的特征之一，表现为血管渗漏增加，导致神经毒性物质和炎症因子
（如IL-1β）
进入大脑，加剧神经损伤
【3】
。肝素硫酸减少与屏障完整性下降相关，并可能通过破坏紧密连接或增强炎症反应加重病理。然而，糖萼层是否会随着衰老发生退化，及其在这些过程中的具体作用仍需进一步研究。
近日，斯坦福大学
Tony Wyss-Coray
和
Carolyn R. Bertozzi
（2022年诺贝尔化学奖得主）
等实验室在
Nature
杂志发表了题为
Glycocalyx dysregulation impairs blood–brain barrier in ageing and disease
的研究文章，
发现衰老及神经退行性疾病发生时，血脑屏障糖萼层发生失调，尤其是黏蛋白域糖蛋白异常，导致屏障功能下降，甚至诱发脑出血。通过恢复核心1型O-糖基化，可改善血脑屏障功能，减轻神经炎症和认知障碍。本研究揭示了脑内皮糖萼层中黏蛋白型O-糖基化失调是衰老及神经退行性疾病中血脑屏障功能障碍的关键诱因。
作者首先利用硝酸镧染色的透射电子显微镜成像和RNA测序技术，分析了衰老小鼠脑内皮糖萼层的结构和基因表达变化。结果显示，
衰老过程中糖萼层厚度和覆盖率减少，糖基化相关基因表达失调：肝素硫酸代谢基因上调，黏蛋白型O-糖基合成基因（如C1GALT1和B3GNT3）下调
。荧光成像和流式细胞术证实，细胞表面糖基化模式改变，透明质酸和肝素硫酸增加，黏蛋白域糖蛋白减少。这些变化与转录调控相关，并与血脑屏障功能下降一致。之前研究中从未发现衰老过程中黏蛋白型O-糖基化的减少趋势，这提示糖萼层在衰老中发生显著结构与成分变化，潜在影响了大脑功能。
黏蛋白型O-糖基化是一种重要的翻译后修饰，通过α-N-乙酰半乳糖胺
（α-GalNAc）
与丝氨酸或苏氨酸残基结合，形成黏蛋白域糖蛋白，是糖萼层的重要组分
【4】
。研究发现，
衰老过程中黏蛋白型O-糖基化标记物减少，主要是由于O-糖基化合成酶（如C1GALT1和B3GNT3）表达下调，而非支架蛋白的丢失
。这一现象也在阿尔茨海默病和亨廷顿病患者中观察到，提示其可能是神经退行性疾病中血脑屏障障碍的共性机制。
为明确黏蛋白型O-糖基化减少对BBB的影响，作者通过脑内皮细胞特异性腺相关病毒
（AAV）
敲低
C1galt1
基因
（黏蛋白型O-糖基合成酶编码基因）
的表达，或用StcE酶切除黏蛋白域糖蛋白。结果显示，
C1galt1
敲低或黏蛋白降解后，紧密连接蛋白
（如CLDN5）
表达下降，血脑屏障渗漏增加，严重时诱发脑出血。此外，StcE处理降低了抗氧化应激基因的表达，导致活性氧
（ROS）
水平升高，进一步降低了紧密连接蛋白的表达。表明
黏蛋白型O-糖基化减少通过破坏内皮细胞稳态和紧密连接，导致屏障功能障碍
。
研究还通过AAV过表达C1GALT1和B3GNT3，发现老年小鼠脑内皮细胞中黏蛋白型O-糖基化水平上升，BBB渗漏减少，恢复至年轻小鼠的水平。AAV-B3GNT3处理还显著提高了小鼠的空间记忆和学习能力。单细胞RNA测序表明，此干预逆转衰老相关基因表达，促进神经稳态和神经发生，降低胶质细胞激活及小胶质细胞CD68表达，提示
B3GNT3过表达可修复大脑功能并改善认知
。
综上，本研究揭示了
糖萼层失调，特别是黏蛋白域糖蛋白异常，在衰老和神经退行性疾病中损害血脑屏障，导致渗漏甚至脑出血。研究发现，通过恢复核心1型O-糖基化，可显著改善血脑屏障功能，减轻神经炎症和认知缺陷。这一发现表明糖萼失调是血脑屏障功能障碍的关键机制，这也为衰老相关疾病的干预提供了新视角。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08589-9
制版人： 十一
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