该研究是针对具有MYD88突变、症状明显、初治的WM患者，采用伊布替尼和维奈克拉治疗。接受该方案的患者获得持久且深度的缓解，42%的患者中达到了VGPR的主要终点，PFS率和OS率分别为76%和96%。不幸的是，由于4例患者发生心室心律失常率，其中包括2例死亡，该试验被提前终止。
华氏巨球蛋白血症（WM）是一种惰性淋巴瘤，其特点是骨髓和其他器官中恶性积累的分泌免疫球蛋白M（IgM）的淋巴浆细胞样细胞。在90%-95%和30%-40%的WM患者中分别检测到MYD88和CXCR4的体细胞突变。
由于目前的治疗方法无法治愈WM，且WM患者的生存期可长达数十年，因此需要更多的治疗选择。目前的一线治疗选项包括化疗免疫疗法或BTK抑制剂，在WM患者中已被证明是安全和有效的。化疗免疫疗法提供了有限持续时间治疗的选择，但潜在的缺点包括经静脉给药、IgM急剧增加、发展为继发性骨髓恶性肿瘤以及严重感染风险。另一方面，BTK抑制剂提供了口服给药的便利性；然而，它们具有无限期的治疗持续时间以及心律失常、高血压和出血等风险。
首个一代BTK抑制剂伊布替尼在治疗WM方面效果显著，并且已与初治的WM患者中的非常良好部分缓解（VGPR）率为30%相关联。CXCR4突变对伊布替尼的缓解时间、VGPR率和无进展生存（PFS）产生不利影响。BCL2抑制剂维奈克拉口服治疗24个月，在先前治疗过的WM患者中显示出很高的疗效。CXCR4突变影响了对维奈克拉的VGPR率，但不影响PFS。虽然有一半的患者在停止维奈克拉治疗后一年内出现疾病进展，但观察到了治疗完成后持续的缓解。
在研究者的临床前实验中，伊布替尼和维奈克拉的联合应用在WM和原代细胞系中协同诱导了更高的细胞死亡率。此外，在其他B细胞恶性肿瘤，例如慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤，伊布替尼和维奈克拉的联合应用安全且有效。因此，研究者进行了一项前瞻性研究，评估了经口给药、无化疗、有限持续时间的伊布替尼和维奈克拉联合治疗WM患者的安全性和有效性。研究结果发表在
Blood
杂志上，现介绍如下。
本研究是一项由研究者发起的、多中心、单臂、前瞻性2期试验，旨在评估伊布替尼和维奈克拉联合治疗初治WM患者。入组标准包括年龄18岁及以上、既往未接受治疗的临床病理诊断为WM的患者，ECOG评分≤2，骨髓功能良好（即绝对中性粒细胞计数≥1.0×10
9
/L，血小板计数≥50×10
9
/L，血红蛋白≥80 g/L），肌酐清除率≥50 mL/min，肝功能良好。排除标准包括MYD88野生型、中枢神经系统受累、活动性HIV、乙型肝炎或丙型肝炎感染、同时接受其他肿瘤治疗、临床上显著的心血管疾病、持续使用华法林或可能延长QT间期的药物、当前怀孕或哺乳等。
给药方案为每28天/周期。周期1包括伊布替尼每日一次420mg。在周期2中，伊布替尼继续使用，并且维奈克拉每日一次分别给予100mg、200mg和400mg，持续2周。
主要研究终点是VGPR率。次要研究终点包括确定总体缓解率（ORR，轻微缓解或更好）、主要缓解（部分缓解或更好）、轻微缓解时间、主要缓解时间、VGPR时间、PFS、下一次治疗时间（TTNT）、OS和药物安全性。
图1 研究流程
本研究共有45例MYD88突变的WM患者参与。治疗指征包括症状性贫血（n=27；60%）、症状性高粘滞血症（n=12；27%）、全身症状（n=11；24%）、症状性髓外病变（n=4；9%）和外周神经病变（n=3；7%）。中位基线特征如下：年龄67岁；血清IgM水平43 g/L；血红蛋白102 g/L；血小板计数274 × 10
9
/L；骨髓受累60%。检测到17例患者（38%）有CXCR4突变，其中10例为无义突变，7例为移码突变。详见表1。
表1 纳入研究者的基线信息
在疗效方面，在最佳缓解时，19例患者（42%）达到了非常好的部分缓解（VGPR），24例（53%）达到了部分缓解（PR），2例（4%）达到了轻微缓解（见图2A），总缓解率为100%，主要缓解率为96%。有1例患者未完全缓解，尽管在血常规、血清IgM水平、血清电泳和免疫固定以及骨髓浸润方面有改善，但在1个部位仍有持续的淋巴结肿大≥1.5cm。虽然CXCR4突变与VGPR率存在一定关联，但在统计学上没有显著差异（29% vs 50%；P=0.15；见图2B）。
图2 纳入研究患者的疗效
轻微缓解的中位时间为0.9个月，主要缓解的中位时间为1.8个月，VGPR的中位时间未达到，而6个月、12个月和18个月的VGPR率分别为33%、40%和43%。CXCR4突变与达到VGPR的时间无关（未达到 vs 17.3个月；P=0.20）。在CXCR4移码和无义突变的患者之间，达到VGPR的时间没有差异（P=0.41）。
在最佳缓解时，出现贫血的患者（n=27）的血红蛋白水平均恢复正常。出现高粘滞血症的患者（n=12）的症状均得到缓解。出现神经病变的3例患者的神经病变症状保持稳定。24例淋巴结肿大（≥1.5cm）的患者中，16例（67%）在治疗后消退，4例（17%）在治疗后淋巴结减小。2例患者的淋巴结增大，其中1例转变为弥漫性大B细胞淋巴瘤，另1例患者未与WM无关的肠系膜炎。12例脾肿大（≥15cm）的患者中，11例（92%）在治疗后脾脏大小正常。治疗后，骨髓受累的中位百分比从60%降至5%。
在生存预后方面，在中位随访时间为24.4个月时，共发生12次进展事件和2例死亡。5例患者开始了新的治疗。24个月的PFS率为76%（见图3A）。CXCR4突变对PFS没有影响（见图3B）。在CXCR4移码和无义突变的患者之间，PFS没有差异（P=0.43）。24个月的TTNT率为89%（见图3C）。24个月的OS率为96%（见图3D）。CXCR4突变不影响TTNT（P=0.43）或OS（P=0.27）。
图3 PFS、OS和TTNT分析
治疗时间的中位数为10.2个月。治疗结束后（EOT）的中位时间为13.3个月。治疗结束后发生了11次进展事件，治疗结束后12个月的PFS率为79%（见图4A）。CXCR4突变不影响治疗结束后12个月的PFS率（84% vs 71%；P=0.35；见图4B）。治疗时间≥12个月与<12个月不影响治疗结束后12个月的PFS率（77% vs 81%；P=0.76；见图4C）。在达到VGPR的患者中，治疗结束后12个月的PFS率为93%，而未达到的为69%（P=0.12；见图4D）。
图4 治疗结束后PFS的分析
在安全性方面，伊布替尼和维奈克拉治疗相关的2级或更高级别的不良事件列在表2中。最常见的≥3级别不良事件包括中性粒细胞减少、口腔炎、腹泻、实验室肿瘤溶解综合征和心房颤动。4级中性粒细胞减少事件（n=4）通过G-CSF治疗得到解决，1例患者维奈克拉减量。口腔炎和腹泻（n=7）通过暂停治疗得到缓解，2例患者伊布替尼减量，2例患者维奈克拉减量，以及1例患者伊布替尼和维奈克拉均减量。减量的患者中没有在治疗结束后出现疾病进展。发生心房颤动的3例患者经过药物治疗，继续进行研究治疗而未中断。4例患者发现心室心律失常率，其中2例5级和1例4级室性心律失常事件，后者导致了该研究治疗的终止。具有≥3级室性心律失常的3例患者为男性，年龄大于65岁，并且具有显著的、尽管得到了良好控制的心脏合并症，包括心律失常、冠心病、高血压、高胆固醇血症、糖尿病或肥胖。
表2 不良事件汇总
在此，研究者呈现了一项前瞻性2期研究的结果，该研究评估了同时抑制BTK和BCL2在WM患者中的效果。伊布替尼联合维奈克拉为无化疗、全口服、有限持续时间的治疗方案，这得到了先前的临床前和临床证据的支持。本研究的主要目标是在固定时间内达到VGPR或更好的疗效。在中位随访时间为24个月，有19例（42%）患者达到了VGPR。然而，由于室性心律失常的发生率高于预期，研究治疗被提前终止。
参考文献：
Ibrutinib and venetoclax as primary therapy in symptomatic, treatment-naïve Waldenström macroglobulinemia. Blood. 2024 Feb 15;143(7):582-591. doi: 10.1182/blood.2023022420.
