主要观点总结
本文介绍了一种通过丝氨酸衍生的手性羧酸进行立体选择性电催化脱羧转化的方法，从而高效获得对映纯氨基醇。与常规策略不同，这种自由基方法是模块化和通用的，提供了多样化取代氨基醇的立体选择性和化学选择性合成。文章还介绍了该方法的实用性、模块化、化学选择性和在药物化学、天然产物合成中的应用。此外，文章还涉及该方法的可扩展性、研理云服务器的业务介绍和产品特色。
关键观点总结
关键观点1: 研究背景
氨基醇在天然产物、药物和农用化学品中至关重要，是各种应用的关键组成部分。传统的合成方法通常依赖于极性键逆合成分析，需要大量的保护基团，使直接获取复杂化。
关键观点2: 研究问题
本文开发了一种简化的方法，使用丝氨酸衍生的手性羧酸进行立体选择性电催化脱羧转化，以高效获得对映纯氨基醇。这种方法是模块化和通用的，提供了多样化取代氨基醇的合成途径。
关键观点3: 主要成果
1. 确定了一种高效、实用的立体选择性电催化脱羧转化方法。2. 展示了该方法在药物化学、天然产物合成中的应用。3. 通过一系列案例研究，证明了该方法的实用性和模块化。4. 在多克级别上评估了该方法，验证了其可扩展性。
关键观点4: 研理云服务器介绍
研理云是研之成理旗下针对科学计算领域的高性能计算解决方案提供者，提供服务器硬件销售与集群系统搭建与维护服务，具有完善的售后服务和赠送课程学习机会等特色。
正文
▲第一作者：Jiawei Sun, Shuanghu Wang通讯作者：Yu Kawamata，Phil S. BaranDOI：10.1038/s41557-024-01695-7（点击文末「阅读原文」，直达链接）氨基醇在天然产物、药物和农用化学品中至关重要，是各种应用的关键组成部分。传统的合成方法通常依赖于极性键逆合成分析，需要大量的保护基团，使直接获取复杂化。本文开发了一种简化的方法，使用丝氨酸衍生的手性羧酸进行立体选择性电催化脱羧转化，从而高效获得对映纯氨基醇。与常规策略不同，这种自由基方法是模块化和通用的，提供了多样化取代氨基醇的立体选择性和化学选择性合成。例如，芳基、烯基、烷基和酰基片段可以在电催化脱羧条件下有效地与丝氨酸衍生的手性酸偶联。通过快速合成具有药用重要性的化合物以及有用的构建块来展示其实用性，强调了它通过完全不同的键断裂简化复杂合成路径的能力。这种电催化方法是稳健且可扩展，如在72克规模的流动反应中所展示的那样。1.邻氨基醇是许多生物活性分子中普遍存在的结构单元，也是有机合成的基本构件（见图1a）。实际上，在Reaxys数据库中可以找到超过一百万种在C1位置未取代且在C2位置有取代基的化合物，其中包括88种已批准的药物和超过3600种天然产物（例如化合物1–7）。作为有机合成的构件，两个氢原子被两个原子或基团取代的氨基乙醇是手性辅助剂和催化剂的多功能输入。在药物化学中，它们也是构建手性吗啉和哌嗪的重要前体。多年来，已经报道了许多对映选择性构建这一单元的策略，如将亲核碳片段加成到Garner醛上、氨基酸还原、不对称还原胺化和Sharpless不对称氨基羟化反应，所有这些都通过极性键分析（2e-断开；见图1b）实现。2.尽管这些方法很有价值，但对苛刻反应物的重度依赖，如有机锂或镁以及LiAlH4或有毒金属（例如锇），限制了它们的广泛应用。迄今为止，最广泛采用的方法是亲核试剂对手性亚胺的加成反应。这种策略模块化且易于实施，唯一的缺点是缺乏化学选择性，需要额外操作保护基团以暴露酸性功能团。这一困境的典型例子是报道的天然产品DAHD（(2S,6R)-二氨基-(5R,7)-二羟基-庚酸）（3）的对映选择性合成，通过从Garner醛开始的八步路线完成，其中只有三步用于形成C-C键或安装关键立体中心（见图1c）。图2|10-RAE作为自由基偶联的多功能氨基醇供体1.如图1b所示，在确定10-RAE（图2a）之前，本文评估了几种手性氨基醇自由基供体（一种结构类似于Meyers广泛使用的立体选择性烯醇烷基化助剂）。事实上，Zurbano和Avenoza报道了10-RAE的母体甲基酯用于烯醇烷基化以产生丝氨酸衍生物。这种刚性双环支架对新取代基表现出强烈的外向偏好，从而确保高非对映选择性。10-RAE可以容易地从N-Boc丝氨酸甲酯（11）通过三个简单的步骤以99% e.e.大规模获得。这种结构是一种稳定的固体，对水、光甚至弱酸不敏感，尽管在室温下在工作台上长时间储存（数周）会产生少量的母体羧酸。2.有了充足的10-RAE，本文进一步评估了其在各种自由基交叉偶联中的效用。经过一系列优化后，10-RAE干净地参与了五种不同类型的电催化自由基交叉偶联：（1）与芳基碘的芳基化（条件A）；（2）与相应的溴化物的芳基化和乙烯化（条件B）；（3）与酰氯的酰化（条件C）；（4）双重脱羧偶联（dDCC）烷基化（条件D）；以及（5）苄基化（条件D）。所有优化研究都从一组初始条件（图2b）开始，这些条件与我们之前关于Ni或Ag电催化芳基化和烯基化的研究非常相似。在与芳基碘的芳基化情况下，当芳基卤化物稍微过量（1.5当量）时观察到产率增加，从而确定了条件A。当使用烯基和芳基溴化物时，发现一些修改（条件B）是有益的，包括：用MgCl2（2.0当量）和水（2.0当量）代替银盐；使用LiBF4作为电解质；以及将10-RAE缓慢添加到反应混合物中（超过2小时）。在电化学脱羧酰化的情况下，由于这种反应在这些研究之前是未知的，因此必须开发一套新的条件（条件C）。这种转化的最接近的先例是由本研究团队于2019年使用化学还原剂发表的文章。使用那些条件使用苯甲酰氯仅导致酮产物的19%产率，大部分质量平衡由脱羧化的恶唑烷组成。基于这一发现，本文推测电催化过程的更温和还原条件可能会减少这种无效的脱羧途径。图3| 通过非对映选择性Csp2–Csp3偶联简化合成1.这些自由基交叉偶联反应在简化获取1,2-氨基醇方面的强大能力通过多个案例研究生动地展示了出来。这种方法增强的化学选择性和模块化导致了15种不同已知构件和天然产物的缩短合成（见图3和4），在某些情况下效果相当显著。对于最平凡的底物（见图3a），手性纯的官能化氨基醇76–80在从RAE-10（或其对映体ent-10-RAE）经过酸性处理后可以一步获得。它们可以在各种药物中找到，例如VTP-23（81；用于癌症和自身免疫疾病的治疗）、SDZ MKS 492（82；强效磷酸二酯酶抑制剂）和ASTX029（83；正在进行I–II期临床试验用于晚期实体瘤），以及手性纯的氨基醇79和80——合成高度选择性不对称催化剂84和85的有用构件——也可以容易地合成。2.许多单电子过程固有的高化学选择性可以被利用来减少功能团操作和保护基团化学，如图3b,c所示。例如，带有自由羧酸的芳基溴化物86可以轻松地与10-RAE偶联，然后通过酸性处理直接得到。相比之下，之前合成这种分子的路线需要繁琐的七步构建，其中只有一步是战略性步骤（C-C键形成）。同样地，含有Bpin基团的芳基溴化物88可以很容易地与10-RAE偶联，随后进行Suzuki偶联和酸性处理得到氨基醇1。之前合成1的方法需要用一个复杂的芳基溴化物（四步合成）和一种昂贵的硼酸酯进行Suzuki偶联。由于Bpin基团可以在Ni电催化偶联中保留下来，这一策略轻松提供了官能化的硼酸酯89，提供了更便利的中间体，使得使用便宜的溴噻唑作为偶联伙伴成为可能，从而降低了合成所需的成本。图4| 通过非对映选择性脱羧烷基化和酰基化简化合成1.在证明了对映选择性脱羧芳基化的实用性后，本研究的重点转向了类似的烷基化和酰化反应，以构建功能丰富的饱和碳骨架（图4）。已知的几种生物活性化合物的前体——简单的羟基内酰胺4，之前是通过六步合成从适当保护的天冬氨酸制备的，其中只有一步是战略性的（Horner-Wadsworth-Emmons反应；C-C键形成）。相比之下，4可以通过将氨基醇盒与廉价的戊二酸衍生RAE 95缝合在一起，然后进行脱保护和环化，只需三步即可制备（图4a）。对映选择性脱羧酰化的强大功能可以应用于鞘氨醇碱2和99-102的发散性合成（图4b）。这种方法非常适合假设的药物化学项目，因为这些化合物都可以从共同的中间体97发散性地衍生出来，而97可以通过10-RAE和棕榈酸之间的脱羧酰化轻松制备。通过NaBH4或LiAlH(OtBu)3定向还原酮，可以分别形成2和99。或者，还原胺化允许安装第二个胺，提供二胺101和102的两个非对映异构体，这两种化合物相当难以合成（以前需要23步）。2.尽管已知有针对99（四步）和2（两步）的简洁合成方法，但这些传统方法可能在更复杂的情况下难以应用。例如，在DAHD（3）这样的分子中，化学选择性脱羧酰化的优势变得明显。以前获取这种天然产物的途径9始于Garner的醛（长期稳定性值得怀疑），这是一种相当昂贵的起始材料，可以从丝氨酸经过三步合成45。由于在第一次格氏加成期间不能耐受末端氨基酸，因此有必要在合成中单独构建这一结构单元。这种化学选择性问题需要许多让步步骤，包括昂贵的不对称氢化，导致八步合成（总收率29%）。相比之下，由于氨基酸在脱羧酰化中是兼容的，3可以通过单瓶操作通过连续添加试剂来合成：简单地将氨基醇盒连接到L-Boc-Glu-OtBu上，然后进行对映选择性还原和脱保护，总收率为43%（图4c）。1.这种方法的实用性和通用性促使本文进一步在多克级别上评估它（见图5）。需要解决的关键问题是在流动电解装置中使用牺牲电极的可行性。传统上，这种系统并不受青睐，因为电极消耗会导致电极距离和表面积不断变化，增加了在规模上可靠运行反应的风险。然而，使用牺牲阳极可以避免进行大量耗时的重新优化工作，以确定替代的配对电解条件。这种额外的工作是跟上如今新药靶标快速识别步伐的一个障碍。预计本研究所描述的用于获取取代氨基醇的平台在许多不同的情境中（包括学术和工业）都有较大帮助。本文开发并测试了一个简单的、由丝氨酸衍生的模块（10-RAE），通过一系列有用的C–C键形成自由基交叉偶联反应（包括电化学和化学方法），由于这些转化的增强化学选择性，其应用范围广泛（60个例子）。其实用性通过简化合成15种不同构建块和天然产物得到了展示，这些化合物以前使用传统的极性键分析方法已经制备过。最后，对这类系统的电催化脱羧芳基化反应的可扩展性进行了现场测试，从而验证了这种化学适用于小规模和大规模应用。https://www.nature.com/articles/s41557-024-01695-7
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