【Drug News】2017年6月药物快讯 — 帮助您及时把握药物研发动态

-小分子SIK1抑制剂用于诱导非紫外线依赖的局部皮肤色素沉积

-[18F]标记的化合物JHU-16907，一个作用于酪氨酸激酶Mer的新颖PET探针

-新颖的GPR40激动剂ID-11014A的临床前数据显示了其肝脏安全性和葡萄糖耐受作用

-FDA批准首个西替利嗪的局部眼科用药制剂

-Symproic片剂在日本上市用于治疗阿片类药物引起的便秘

-FDA批准了Bevyxxa用于治疗在住院及后续阶段预防静脉血栓

-FDA批准了诺和诺德的新药Rebinyn用以治疗B型血友病

-FDA批准Baxdela用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染

-新颖的基于口袋改造的万古霉素类似物显示了长效的抗菌活性

-Meiji Seika Pharma的化合物TS-3112有望用于对抗耐药细菌

皮肤病

2017年6月29日，小分子SIK1抑制剂用于诱导非紫外线依赖的局部皮肤色素沉积

来自波士顿大学药学院的研究人员发表了一类SIK1小分子皮肤渗透性抑制剂，有望成为干预紫外线皮肤伤害和皮肤癌的药物。该研究评价了此前发表的SIK1抑制剂HG-9-91-01与第二代抑制剂YKL-06-061和YKL-06-062。两个新化合物在SIK1，SIK2和SIK3靶点上的活性分别为YKL-06-061（6.56, 1.77和20.5 nM)，YKL-06-062（2.12, 1.40和2.86 nM），均与HG-9-91-01（4.29，4.02和8.37 nM）相当。化合物YKL-06-061和YKL-06-062可在作用于正常人类黑色素瘤细胞、UACC62人类黑色素瘤细胞和UACC257人类黑色素瘤细胞上的3小时内剂量依赖性的增加转录因子MITF的mRNA表达，这一结果也与已知化合物HG-9-91-01类似。同时，伴随上述结果，MITF的目标基因TRPM1在正常黑色素瘤细胞和UACC257黑色素瘤细胞中的表达量也出现上升。当YKL-06-061和YKL-06-062局部用于人类的皮肤外植体8天之后会导致显著的色素沉积，但化合物HG-9-91-01没有出现同样的效果。研究还显示HG-9-91-01的局部透皮吸收效果会被机械外力（摩擦）所影响，而YKL-06-061和YKL-06-062则不需要应用机械外力作用来诱发显著性的皮肤变暗。综上所述，这些研究结果表明了一种可行的途径，即对皮肤色素进行不依赖紫外线的局部调节，可能影响皮肤对紫外线的防护和皮肤癌风险。（Mujahid, N. et al. Cell Rep 2017, 19(11): 2177）。

上图为HG-9-91-01结构

上图为YKL-06-061结构

上图为YKL-06-062结构

诊断医学

2017年6月16日，[18F]标记的化合物JHU-16907，一个作用于酪氨酸激酶Mer的新颖PET探针

来自约翰霍普金斯大学的研究者开发了一个作用于酪氨酸激酶Mer的新颖PET探针。受体酪氨酸激酶RTKs作为细胞表面受体可以调控多种细胞下游通路，其中，TAM家族的RTKs包括Tyro3，Axl和Mer，这些激酶在中枢神经系统的发育过程中显著表达。正常的大脑仅表达中等水平的Mer，而在星形胶质细胞和微神经胶质中有较高的表达。Mer表达量的上升或与多种神经炎性疾病、神经胶质瘤和其他癌症相关。研究发现，一个2-氟吡啶的衍生物JHU-16907对Mer蛋白有较强的抑制作用（IC50 = 2.5 nM）。[18F]标记的JHU-16907在脂多糖诱导的炎症反应小鼠模型CD1和C57B2/6J中的测试结果显示，注射3.7 MBq单位的化合物会在大脑不同区域的表现出数倍的吸收差异。通过同时使用放射性和非放射性的JHU-16907研究其抑制作用，结果显示在脂多糖诱导的炎症反应小鼠模型中，化合物的区域性脑吸收量增加了35%，且在CD1和C57B2/6J模型中显著性的放射标记了Mer蛋白。用Mer抑制剂结合实验显示其结合率为62%。上述研究证实了化合物可以被正常小鼠的大脑组织摄取且快速清除，并且可以特异性与Mer蛋白结合并进行放射性标记。（Horti, A. et al. Annu Meet SocNucl Med Mol Imaging (SNMMI) (June 10-14, Denver) 2017, Abst 209）。

内分泌疾病

2017年6月29日，新颖的GPR40激动剂ID-11014A的临床前数据显示了其肝脏安全性和葡萄糖耐受作用

眼科疾病

2017年6月1日，FDA批准首个西替利嗪的局部眼科用药制剂

NicOx公司宣布FDA批准了旗下药物Zerviate（0.24%西替利嗪滴眼液），这是首个获批的抗组胺药的眼科制剂，用于治疗过敏结膜炎相关的眼痒。该药的有效性经由3个随机双盲的安慰剂对照的针对有过敏性结膜炎病史患者的临床试验支持。其中的两个临床研究对该药的疗效与作用时间进行了评估，结果显示，对比安慰剂，Zerviate在用药15分钟和8小时后对改善眼痒症状具有统计学上的显著性意义。（NicOx公司新闻稿）。

胃肠道疾病

2017年6月8日，Symproic片剂在日本上市用于治疗阿片类药物引起的便秘

盐野义制药公司用于治疗阿片类药物引发便秘的药物Symproic（naldemedine tosilate 0.2mg片剂）在日本上市。Symproic是盐野义制药公司开发并进行全球化的首个药物，也是目前在日本市场上作为外周阿片受体拮抗剂治疗阿片类药物引发便秘的唯一用药。该药的上市为该适应症提供了一种与现有疗法完全不同的治疗方法。该药将会减少阿片类镇痛药引起的便秘副作用，为患者提供更好的疼痛管理方案，有助于改善病人的生活质量。（盐野义制药公司新闻稿）。

血液与凝血功能障碍

2017年6月26日，FDA批准了Bevyxxa用于治疗在住院及后续阶段预防静脉血栓

FDA批准了新药Bevyxxa（贝曲沙班，betrixaban）上市，这是目前能够在成人患者住院以及后续阶段，长效预防因运动受限而出现静脉血栓栓塞（VTE）的唯一一款抗凝血剂。Portola Pharmaceuticals预计将在8月到10月间将此药推向市场。Bevyxxa是一个日服一剂的口服Xa抑制剂，获得了FDA的快速通道及优先评审资格。一项名为APEX的3期临床试验评估了betrixaban的疗效（ClinicalTrials.gov编号NCT01583218）。这项研究从全球450个临床中心招募了7513名由于严重症状住院的患者并随机分为两组。一组接受35-42天的betrixaban治疗；另一组则先接受了6-14的伊诺肝素治疗，再接受了35-42天的安慰剂治疗。有7441名患者的静脉血栓栓塞病发数据被用于后续分析，包括无症状近端深静脉血栓、有症状的静脉血栓、非致命肺栓塞或与VTE相关的死亡。研究发现，对比依诺肝素疗法，betrixaban降低了深静脉血栓形成和肺栓塞的发病率（4.4%对比6.0%）且没有引起显著的出血风险（0.67%对比0.57%）。Bevyxxa的最常见副作用是出血，对比伊诺肝素治疗组的出血率分别为2.4%和1.2%。Bevyxxa目前正在接受欧盟委员会的评审。（Portola Pharmaceuticals新闻稿）。

2017年6月1日，FDA批准了诺和诺德的新药Rebinyn用以治疗B型血友病

FDA批准了诺和诺德的Rebinyn（nonacog beta pegol）的生物制品许可申请（BLA）。Rebinyn是一个半衰期延长的重组人凝血因子 IX ，用于治疗成人及儿童 的B 型血友病。该药将有利于患者控制出血发作的按需治疗以及手术期间的出血管理。（诺和诺德新闻稿）。

抗感染药物

2017年6月20日，FDA批准Baxdela用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染

FDA批准了Melinta Therapeutics的新药Baxdela（delafloxacin meglumine）治疗成人由易感细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）。Baxdela是一种氟喹诺酮，能对抗包括MRSA在内的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体，包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）。该药可以通过静脉注射和口服使用。该药的批准得到了两个3期临床研究的支持。研究证明了静脉注射或口服的Baxdela单药疗法在FDA的48-72小时早期临床反应的主要临床终点上不亚于万古霉素（vancomycin）和阿兹特龙（aztreonam）的结合疗法（ClinicalTrials.gov Identifiers NCT01811732和NCT01984684）。 Baxdela具备良好的耐受性，在3期临床中因为副作用而导致的终止率只有0.9% ，也没有显示出任何可能的QT间期延长或光毒性。在对照临床研究中，该药也没有出现对肝功能、肾功能或葡萄糖调节的负面影响。其450毫克的口服片剂与300毫克的静脉注射在血浆暴露量上视作生物等效。（Melinta Therapeutics新闻稿）。

图为Delafloxacinmeglumine结构

2017年6月20日，新颖的基于口袋改造的万古霉素类似物显示了长效的抗菌活性

Scripps研究院的科学家报道了一类基于结合口袋的外围结构修饰的万古霉素类似物，这类化合物可提供D-Ala-D-Ala和D-Ala-D-Lac的双重结合，能够从分子层面直接避免万古霉素的耐药性。这些变化旨在提高抗菌活性，并提供额外的协同作用机制。在最新的研究中，一个外围结构修饰的化合物赋予了口袋改良的万古霉素类似物的第二个作用机制：化合物改变了细胞壁渗透性，这是对细胞壁合成的糖肽抑制剂机制的补充。结果表明，这种方法能有效地提高万古霉素对耐药菌的抗菌效果。此外，这类C-端修饰联合4-氯联苯亚甲基（CBP）修饰的万古霉素可以表现出更强的抗菌活性（CBP-iminomethylenevancomycin, CBP-aminomethylenevancomycin和 CBP-C1-aminomethylenevancomycin），其对抗耐万古霉素肠球菌的半数抑制浓度介于0.01至0.005 mcg/mL之间。这些新颖且强效的抗菌剂的活性可归因于三个独立和协同作用，其中仅需要一种D-Ala-D-Ala或D-Ala-D-Lac的结合。上述结果表明，该类结构修饰的万古霉素类似物有望对耐万古霉素肠球菌提供更耐久的抗菌活性且不容易迅速获得临床抗药性。（Okano, A. et al. ProcNatlAcadSci U S A 2017, Advanced publication）。

上图为CBP-Iminomethylenevancomycin结构

上图为CBP-Aminomethylenevancomycin结构

上图为CBP-C1-Aminomethylenevancomycin结构

2017年6月9日，Meiji Seika Pharma的化合物TS-3112有望用于对抗耐药细菌

来自Meiji Seika Pharma的研究者和BIKAKEN的微生物研究基金发表了一个由apramycin衍生物优化而来的氨基糖苷抗菌素化合物TS-3112的临床前研究数据。在体外实验中，该化合物作用于16SRNA的甲基转移酶，对大肠杆菌、绿脓杆菌和鲍氏不动杆菌的半数抑制浓度分别为1-2，4和1-16 mcg/mL。在鼠腿感染模型中的克雷伯氏菌抑菌计数试验中，TS-3112（10.9 mg/kg）与阿米卡星（100 mg/kg）与粘菌素（50 mg/kg）的计数值分别为5.13，7.93和5.56CFU。在大鼠（8.7 mg/kg）和狗（1.8 mg/kg）的体内试验中，TS-3112的清除率分别为0.435和0.163 L/h/kg，分布容积分别为0.317和0.251 L/kg，半衰期分别为1.87和1.27小时，累积尿排泄率分别为64.4%和69.3%，用药24小时后在大鼠肾脏的分布比例为8.8%。TS-3112与庆大霉素表现出类似的肾毒性，且在人类肝脏微体中保持稳定。（Ago, K. et al. 57th IntersciConfAntimicrob Agents Chemother (ICAAC) (June 1-5, New Orleans) 2017, Abst FRIDAY AAID LB28）。

另一项研究证实TS-3112对能产生beta-内酰胺酶的碳青霉烯类耐药肠杆菌有很好的活性。TS-3112和阿米卡星对大肠杆菌和克雷白氏菌半数抑制浓度分别为1和大于64 mcg/mL，对绿脓杆菌的半数抑制浓度分别为4和大于64 mcg/mL。综上，TS-3112对耐药细菌有良好的活性，有望提供一种有前景的应对顽固细菌感染的治疗方法。（Ago, K. et al. 57th IntersciConfAntimicrob Agents Chemother (ICAAC) (June 1-5, New Orleans) 2017, Abst SUNDAY-335）。

上图为TS-3112结构

2017年6月8日，新型结核分枝杆菌二氢叶酸还原酶抑制剂显示了体内活性

来自西雅图感染疾病研究中心和华盛顿大学的团队宣布了一种新型的应对结核分枝杆菌二氢叶酸还原酶的抑制剂SDDC-0001190。该化合物有望突破现有化合物的限制。研究人员合成了多达48个以上的二氢叶酸还原酶抑制剂P218的类似物，并在雄性C57BL/6小鼠（8-12周龄以上）的结核杆菌感染模型中测试了它们用药18天的体内活性。为了测定IC50，化合物分别在人源和菌源的结核分枝杆菌二氢叶酸还原酶上进行了测试。结果显示，P218可以抑制结核分枝杆菌，但对结核分枝杆菌感染的巨噬细胞活性较低（MIC90 = 1.8 mcM）且对感染的小鼠没有体内活性，不过它在肺部组织的分布良好。P218的类似物在对结核分枝杆菌和受感染的巨噬细胞上的活性有明显提高。其中，化合物SDDC-0001190的 MIC90降低至0.7 mcM，同时显示了对二氢叶酸还原酶的选择性和较低的细胞毒性。此外，SDDC-0001190显示了较好的药代动力学性质，半衰期为3.1h，生物利用度为26%。该化合物与二氢叶酸还原酶磺胺甲恶唑具有协同作用。（Zha, B.S. et al. IntConf Am ThoracSoc (May 19-24, Washington, D.C.) 2017, Abst A1180）。

2017年6月7日，Synereca Pharmaceuticals公司开发出用于耐药性革兰氏阴性菌感染的黏菌素

Synereca Pharmaceuticals公司对一系列小分子进行了协同提高黏菌素对多药耐药的鲍曼不动杆菌活性的测试，其中两个化合物在近期会议上被报道。黏菌素对耐药的鲍曼不动杆菌、克雷伯氏菌和绿脓杆菌的MIC均大于64 mg/mLM，而当化合物SYN-172B与黏菌素共同用药时，MIC均可下降至32mg/mLM；在鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌上，黏菌素的MIC已经下降至耐药性临界值。化合物SYN-172B在人类血清和肺表面活性剂的存在下对鲍曼不动杆菌仍然有效。SYN-172B可在用药8小时内降低黏菌素的有效抑制浓度，且在24小时内维持作用。对该化合物的研究仍在进行中，包括化合物对自发突变的敏感性、作用机制、安全性、毒性及药代动力学性质等。（Swanson, S.M. et al. 57th IntersciConfAntimicrob Agents Chemother (ICAAC) (June 1-5, New Orleans) 2017, Abst FRIDAY-88）。