三级淋
巴样结构(TLSs)是病理条件下在非造血器官中形成的淋巴样聚集体。
与次级淋巴样器官(SLOs)类似，TLSs的形成依赖于淋巴组织诱导剂(LTi)细胞和淋巴组织组织者(LTo)细胞之间的相互作用，涉及多种细胞因子。
异质性是TLSs的一个显著特征，这可能导致它们在功能上的差异。
2024年8月28日，
山东第一医科大学
张东升、
黄圣运及吴海威共同通讯
在
Signal Transduction and Targeted Therapy
在线发表题为
“
Tertiary lymphoid structures in diseases: immune mechanisms and therapeutic advances
”
的综述，
该综述从
TLSs的组成、形成机制、与疾病的关系以及潜在的治疗应用等方面进行综述。还讨论了TLSs的治疗意义，总结了各种检测和靶向TLSs的方法。
越来越多的证据表明，TLSs与多种疾病有关，如癌症、自身免疫性疾病、移植排斥、慢性炎症、感染，甚至衰老。然而，这些临床关联背后的详细机制尚不完全清楚。TLS成熟和定位影响免疫功能的机制也不清楚。因此，有必要在细胞和分子水平上加强对TLS发育和功能的了解，从而能够利用它们来改善免疫微环境。
综述提供了对TLSs的全面了解，并旨在制定更有效的治疗策略。
三级淋巴样结构(TLSs)是出生后病理条件下在非淋巴样组织中形成的有组织的、非包膜的淋巴样细胞聚集体。
TLSs主要包括生发中心(GCs)、周围T细胞区和分布的PANd
+
高内皮小静脉(HEVs)。TLSs通常在慢性炎症反应中形成，如感染、自身免疫性疾病、组织移植和癌症。最近的研究发现，TLSs的存在与免疫检查点阻断(ICB)治疗的疗效呈正相关。然而，潜在的机制尚不清楚，只有少数患者从这种治疗中受益。此外，TLSs的预后价值已被广泛讨论。在需要增强免疫反应的情况下，如癌症和传染病，TLSs的存在和成熟通常预示着更有利的结果。相反，在自身免疫性疾病和与年龄相关的慢性炎症中，涉及免疫系统攻击自身组织，TLSs的出现和成熟通常与较差的预后相关。
因此，
TLSs
是一把双刃剑。为了充分利用
TLSs
的潜力，迫切需要对
TLSs
有一个全面的了解。
1964年，Ziff注意到炎症的类风湿滑膜组织和淋巴结之间的相似之处，淋巴结是主要免疫反应发生的地方。
TLOs被认为是记忆淋巴细胞和效应前体细胞可以被抗原重新刺激的地方，或者是B细胞和T细胞可以进行最终反应的地方。然而，当时认为TLOs是由少量淋巴细胞组成的无组织结构。如果长期刺激导致TLOs形成淋巴结样结构，则它们已转变为次级淋巴样结构。在慢性炎症条件下，淋巴素可以诱导淋巴样组织的形成。这与胚胎发育过程中淋巴器官发生的诱导信号相似。因此，将慢性炎症中有组织淋巴组织的新生形成过程称为“淋巴新生”。2001年，在类风湿性滑膜炎中发现GCs，其形态和功能与淋巴结GCs相同。因此提出了“三级淋巴结构”(TLSs)这一术语。21世纪前十年，TLSs的研究主要集中在慢性炎症、自身免疫性疾病、器官移植后的免疫排斥反应等方面。2008年，有报道称TLSs与非小细胞肺癌预后较好相关，这标志着TLSs首次在肿瘤中被发现。ICB一直是肿瘤治疗的焦点。随后的研究进一步证实了TLSs的存在可以预测ICB治疗的积极效果。
自2020年以来，该课题受到了更广泛的关注，成为TLS研究领域的热点。然而对
TLSs
的理解仍然非常有限。
TLS的细胞组成图（图源自
Signal Transduction and Targeted Therapy
）
与
SLOs
类似，TLSs的形成是由LTi细胞和LTo细胞相互作用驱动的，涉及多种细胞因子。
其中，间充质细胞获得LTo特征是触发TLS形成的先决条件。随后，趋化因子作为免疫细胞聚集的最关键因子，促进TLSs中淋巴细胞的募集和B/T细胞区室的分离。TLSs被经典地定义为在非造血器官中形成的淋巴样聚集体，允许产生效应T细胞和效应B细胞。研究假设TLSs在淋巴细胞壁龛中启动更快的免疫反应。它们避免树突状细胞远距离运输抗原，并增加与T细胞的接触，以提高抗原呈递效率。同时，TLSs促进免疫细胞和细胞因子的渗透。与此一致的是，TLSs中的“新生”T细胞和B细胞存在于局部组织中，减少了对通过HEVs远距离运输的幼稚淋巴细胞的依赖。
