RNA聚合酶I (RNA Pol I)、RNA聚合酶II (RNA Pol II) 和 RNA聚合酶III (RNA Pol III) 是真核生物中三种主要的转录酶。虽然传统上认为这三种聚合酶各自转录不同类型的基因（RNA Pol I 主要负责核糖体RNA基因，RNA Pol II 负责大部分蛋白质编码基因，RNA Pol III 负责小非编码RNA如tRNA和5S rRNA【1】），但一些零散的研究发现RNA Pol III可能会出现在某些蛋白质编码基因的启动子区域【2】。这些证据大多是基于体外实验或小范围分析，缺乏全基因组范围的系统验证。近日，来自UIUC的Kevin Van Bortle研究团队在Molecular Cell上发表了题为Evidence of RNA polymerase III recruitment and transcription at protein-coding gene promoters的文章，采用综合的基因组方法，研究了RNA Pol III在蛋白质编码基因启动子处的占位情况及其对RNA Pol II转录活性的影响。研究团队首先收集了所有可用的RNA Pol I、RNA Pol II及RNA Pol III亚基的ChIP-seq数据，生成RNA Pol I、RNA Pol II及RNA Pol III的全基因组占位图谱。数据来源包括ENCODE项目提供的多组织小RNA测序数据及其他公开的RNA-seq、PRO-seq等数据集。他们发现，RNA Pol III在部分蛋白质编码基因启动子处存在显著的占位现象，说明RNA Pol III可能在蛋白质编码基因中发挥重要作用。
图1：人类RNA聚合酶I、II、III在全基因组中的占位模式及其在不同类型基因（rRNA、snoRNA和tRNA）启动子区域的特异性主导性
接下来，研究人员通过分析RNA Pol III的终止信号（T4序列）来揭示其在蛋白质编码基因启动子处的转录活性。这是因为RNA Pol III的转录终止信号依赖于DNA模板链上的一段4-6个连续的胸腺嘧啶（T）序列（通常简称为T4序列），而在转录生成的RNA中形成相应的4-6个尿嘧啶（U）尾巴（即oligo(U) tract）。因此，T4终止信号可以被视为RNA Pol III活性的分子标志【4】。研究人员发现RNA Pol III在多个蛋白质编码基因（如NRAS、AMD1、RPL5、SRSF7、DPY19L4等）启动子处存在显著的占位及转录终止信号，并且这些蛋白质编码基因启动子的RNA Pol III活性通常伴随着RNA Pol II的转录增强，揭示了两种聚合酶之间存在新的转录调控的相互作用形式：RNA Pol III在这些基因中的转录活动可能通过促进RNA Pol II转录来调控基因表达。图2：T4终止信号与RNA Pol III占位蛋白质编码基因启动子区域的重叠情况那么，RNA Pol III在蛋白质编码基因启动子处的占位对这些基因表达调控有什么影响呢？通过靶向敲低RNA Pol III大亚基POLR3A抑制RNA Pol III的活性，分析差异表达基因（DEGs）的分布情况，他们发现，RNA Pol III占位的蛋白质编码基因在RNA Pol III被抑制或敲低时表达水平显著下降，这表明RNA Pol III在这些基因的表达调控中发挥了促进作用。将TCGA数据库中癌症相关基因的表达数据与RNA Pol III占位及RNA Pol III敏感性基因进行关联分析发现：RNA Pol III占位的蛋白质编码基因在癌症患者中通常与较差的预后相关，尤其是在NRAS和AMD1等基因上。并且RNA Pol III在蛋白质编码基因启动子处的转录活动并不会生成稳定的小RNA产物，这与RNA Pol III在非编码RNA基因（如tRNA、5S rRNA）上的转录模式不同。综上所述，本文通过整合多种基因组数据，揭示了RNA Pol III在一部分蛋白质编码基因启动子处存在显著占位。RNA Pol III的占位可能通过促进RNA Pol II的转录来调控蛋白质编码基因的表达。这种跨聚合酶的转录互作为理解RNA Pol III在基因组调控中的角色提供了新视角，并在癌症研究中具有重要意义。https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.09.019制版人：十一
1. Zhou, S., and Van Bortle, K. (2023). The Pol III transcriptome: basic features, recurrent patterns, and emerging roles in cancer. Wiley Interdiscip. Rev. RNA 14, e1782. https://doi.org/10.1002/wrna.1782.2. Van Bortle, K., Marciano, D.P., Liu, Q., Chou, T., Lipchik, A.M., Gollapudi,S., Geller, B.S., Monte, E., Kamakaka, R.T., and Snyder, M.P. (2022). A cancer-associated RNA polymerase III identity drives robust transcription and expression of snaR-A noncoding RNA. Nat. Commun. 13, 3007. https://doi.org/10.1038/s41467-022-30323-6.3. Arimbasseri, A.G., Rijal, K., and Maraia, R.J. (2013). Transcription termination by the eukaryotic RNA polymerase III. Biochim. Biophys. Acta 1829, 318–330. https://doi.org/10.1016/j.bbagrm.2012.10.006.
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