大约一个世纪以前，青霉素等抗生素的发现彻底改变了医学。6月5日，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院及复旦大学等机构的科学家团队在Cell杂志发表最新论文，研究表明，天然产物抗生素的发现即将加速进入一个由人工智能(AI)驱动的新时代。
在这项研究中，科学家们使用机器学习在一个包含数万种细菌和其他原始生物基因组记录的庞大数据集中搜索抗生素。这项前所未有的工作
产生了近100万种潜在的抗生素化合物
，其中，研究团队合成的数十种化合物在针对致病细菌的初步测试中显示出有希望的活性。
大自然一直是寻找新药的好地方，尤其是抗生素。无处不在的细菌已经进化出许多抗菌防御，这种防御通常以短蛋白(“肽”)的形式出现，能够破坏细菌的细胞膜和其他关键结构。虽然青霉素和其他天然产物衍生抗生素的发现彻底改变了医学，但抗生素耐药性日益增长的威胁凸显了对新型抗菌化合物的迫切需要。
该研究中，研究小组使用机器学习平台筛选包含微生物基因组数据的多个公共数据库。分析涵盖了来自特定微生物的87,920个基因组，以及来自环境样本的63,410个微生物基因组混合物——“宏基因组”。
这项广泛的搜索成功鉴定出了863,498个候选抗菌肽，其中90%以上以前从未被描述过。鉴定出的化合物来自生活在各种各样栖息地的微生物，包括人类唾液、猪内脏、土壤和植物、珊瑚以及许多其他陆地和海洋生物。
为了验证这些发现，
研究人员合成了其中的100种肽，并测试了它们对11种致病菌株的作用
，包括抗生素耐药大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。
初步筛选显示，这100种候选分子中有63种能够完全根除至少一种病原体的生长，且多种情况下能够根除多种菌株。在某些情况下，这些分子在非常低的剂量下就能有效对抗细菌。研究者们
在临床前动物模型中也观察到令人鼓舞的结果，其中一些强效化合物成功地阻止了感染。
临床前动物模型中抗菌肽的抗感染活性（来源：Cell）
进一步的分析表明，许多这些候选分子通过破坏细菌的外层保护膜来破坏细菌。
“人工智能用于抗生素发现已经成为现实，并大大加快了我们发现新的候选药物的能力。曾经需要数年时间才能完成的事情，现在可以用电脑在几个小时内完成。”参与该研究的César de la Fuente博士说道。
总结来说，该研究证明了人工智能（AI）在发现新型抗生素方面的力量，为抗生素开发商提供了多个新的线索，并标志着抗生素发现的一个充满希望的新时代的开始。
该团队已经公布了他们的抗菌序列库，他们称之为AMPSphere，可以在https://ampsphere.big-data-biology.org/上免费获取。
值得一提的是，2023年12月20日，来自Broad研究所的一个研究团队也在Nature杂志上发表了一项利用AI发现新型抗生素的研究成果。该研究的目标是开发能够预测抗生素新结构类别的图神经网络。
一个使用深度学习鉴定抗生素结构类别的平台（来源：Nature）
研究结合了实验数据和计算数据。实验方面，科学家们评估了39,312种结构多样的小分子化合物在实验室培养中阻止金黄色葡萄球菌（RN4220）生长的能力，以及它们杀死三种人类细胞类型(肝癌细胞、原代骨骼肌细胞和肺成纤维细胞)的倾向。然后，研究人员基于每个数据集来训练图神经网络，利用得到的模型来预测12,076,365种化合物的抗生素活性及其对人体细胞的毒性。之后，根据高预测抗生素活性、低预测细胞毒性、高结构新颖性和良好的药物化学性质对化合物进行筛选，最终选中了3,646种化合物。
进一步，利用AI算法（graph algorithm），研究鉴定出了具有高预测抗生素活性和低预测细胞毒性的化合物的基于亚结构的基本原理。研究人员购买了283种化合物进行了实验测试，并发现了对金黄色葡萄球菌表现出抗生素活性的化合物的特定结构。在这些结构类别的化合物中，有一种化合物能够选择性地对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌，此外，还能够降低MRSA皮肤和全身感染小鼠模型中的细菌数量。
科学家们认为，该研究提供的方法能够利用深度学习指导抗生素结构类别的发现，使AI赋能新型抗生素的发现成为可能。
参考资料：
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https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2024/june/penn-expert-uses-ai-to-uncover-potential-antibiotics-in-microbial-dark-matter
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https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00522-1?__cf_chl_rt_tk=y.KhtazzUBOmY2dbEio6qF3iA0jeHEnc7lUuytC8vPs-1717770544-0.0.1.1-5695
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https://www.nature.com/articles/d41586-023-03668-1
[4]
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06887-8
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https://www.broadinstitute.org/news/researchers-use-ai-identify-new-class-antibiotic-candidates
