一文帮你理清！从孕激素到皮下埋植剂的临床特点

Q1

目前临床应用的孕激素按照来源分为 天然孕激素 和 合成孕激素 ，天然孕激素制剂为黄体酮，合成孕激素主要分为以下 4 大类：17a-羟孕酮类、19-去甲睾酮类、19-去甲孕酮类和螺旋内酯衍生物 ^[1] 。合成孕激素通常为孕酮或睾酮衍生物，具有不同的药理特性 ^[2] 。

天然孕激素和合成孕激素有两个共同特性，即 抑制下丘脑-垂体系统 和 转化子宫内膜 。但由于合成孕激素的不同来源，在发挥孕激素作用的同时还可以表现出 其他甾体激素样作用 ，特别是长期使用或大量使用时，比如 19-去甲睾酮可以同时表现出雄激素样作用，17a-羟孕酮类有糖皮质激素样作用 ^[3] 。

各类合成孕激素的 生物学活性也存在差异 ，表 1 是几种常见孕激素生物学活性的比较 ^[4,5] 。其中，依托孕烯是去氧孕烯的活性代谢产物 ^[5] 。我们通常可通过子宫内膜转化所需的剂量差异 ^[5] 、选择性指数 ^[6] 来比较孕激素的效能和活性。从表 1 中可以看出，依托孕烯等新一代孕激素与炔诺酮相比活性更强，内膜转化时的剂量更小 ^[4,5] 。而且依托孕烯的雄激素样活性相关的副作用更小，如痤疮等 ^[7] 。

表 1 各种孕激素的生物学活性

注：+，有效；-，无效；±，作用较小；*3-酮去氧孕烯 （依托孕烯）是主要活性成分

Q2

目前天然孕激素为黄体酮，口服无效，微粉化后在消化道可被吸收但生物利用度依然只有 2% ^[1] ，而且在个体之间的吸收和生物利用度也有很大差异 ^[5] 。合成孕激素口服后一般可迅速被吸收，并在 2～5 h 内达到血清最高浓度，其半衰期比天然孕激素长，长期使用可显示稳定的血浆水平 ^[5] 。

目前天然孕激素常用于生殖领域，比如先兆流产、黄体功能不全、试管婴儿 ^[8]。 合成孕激素具有良好的生物利用度和抑制排卵的功能 ^[1] ，比如与雌激素组成复合口服短效类避孕药 ^[3] ，单纯孕激素的皮下埋植剂 ^[7] 。其中皮下埋植剂通过植入体内的硅胶棒，让药物缓慢而恒定地释放入血，从而发挥长期的避孕作用，缓释避孕方式通过控制释放机制达到每天释放一定的药量，避免了用药初期过高的血药峰值引起的不良反应和肝脏代谢的首过效应，具有高效、长效、简便、可逆、安全性良好的优点 ^[7] 。

有临床研究发现，使用合成孕激素除了避孕之外还有额外获益，比如使用皮下埋植剂可使痛经女性的痛经症状改善 ^[9] 。

Q3

目前孕激素制剂在治疗妇科疾病的应用非常广泛，主要包括以下几个方面：

Q4

子宫内膜异位症是育龄期女性常见疾病之一，其发病率为 10%，常见临床症状为慢性盆腔疼痛、不孕、盆腔包块等。其治疗包括手术切除病灶、药物治疗缓解症状和预防复发 ^[10] 。其中，考虑子宫内膜异位症保守性手术后复发率高， 治疗上应长期管理，最大化发挥药物治疗的作用 ^[11] 。

具体药物治疗上，虽然子宫内膜异位症的病因复杂，但雌激素是子宫内膜异位症发生发展的公认内分泌因素。子宫内膜异位病灶存在芳香化酶表达增加，出现局部雌激素高水平，进而加剧芳香化酶活性和前列腺素 E2 的合成， 因此，阻断雌激素合成是子宫内膜异位症治疗的核心 ^[10] 。

孕激素通过对抗雌激素起到抑制异位病灶发展、缓解病情的作用，是目前治疗子宫内膜异位症的一线用药 ^[10] 。一方面，孕激素类药物通过抑制下丘脑-垂体轴抑制排卵，使机体处于低雌激素状态，促进异位病灶蜕膜化和萎缩，起到抗炎、抗神经血管生成和促进细胞凋亡的作用。另一方面，孕激素类药物还通过抑制异位病灶芳香化酶活性，降低局部病灶的雌激素水平，从而发挥治疗作用 ^[10] 。

目前， 多个国际指南及共识推荐孕激素作为一线经验性治疗药物（表 2）。

表 2 多个国际指南及共识推荐孕激素作为内异症治疗用药 ^[12-14]

Q5

第一是避孕方式不同 ，宫内节育器如左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG‑IUS），是通过放置在宫腔内发挥避孕效果 ^[15] 。皮下埋植剂如依托孕烯埋植剂，属于非宫腔操作，相对子宫友好，可每天释放依托孕烯。 两者都是高效、可逆的避孕方式 ^[7,15,16] 。

第二是宫内节育环存在脱落的概率。 人工流产后放置宫内节育器与普通人群月经间期放置相比，脱落率较高，5 年累积脱落率含铜宫内节育器（Cu‑IUD）为 15.4%，LNG‑IUS 为 10.5%，晚期流产后立即放置比早期流产后放置的脱落率更高 ^[15] 。LNG‑IUS 和所有节育环一样，也有脱落的可能性，可用于治疗月经过多 ^[15] 。 皮下埋植剂则适合于绝大多数育龄期女性 ，包括青少年、流产后即时避孕、子宫肌瘤等导致宫腔变形者、剖宫产、哺乳期妇女（产后 6 周即可开始使用）、不宜放置宫内节育器或节育器反复脱落者、产后伴有产褥感染或其他宫腔并发症等 ^[7] 。

第三是并发症方面 ，宫内节育器的并发症包括盆腔炎性疾病、疼痛、放置困难等，而皮下埋植剂在植入和取出相关的并发症并不常见 ^[17] 。埋植无需宫腔操作，手术时间短、痛苦小 ^[7] 。有研究显示，人流后使用与宫内节育器相比，皮下埋植剂的不良事件、避孕相关副反应发生率更低，更利于改善女性生活质量 ^[18] 。

Q6

皮下埋植剂种类较多，以依托孕烯皮下埋植剂为例，其临床价值主要包括三个方面：