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【药化】USF与暨南大学JMC：具有广谱抗菌活性的小分子蝎型模拟宿主防御肽

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2021-05-02 20:06

正文

近年来，耐药及多药耐药细菌已严重威胁到全人类的健康，新型抗菌药物的研发迫在眉睫。宿主防御肽（Host defense peptide）又称抗菌肽（Antimicrobial peptide），是广泛存在于生物体内，具有广谱抗微生物活性的多肽类化合物。研究表明，宿主防御肽可以通过多种作用模式破坏微生物细胞膜，在杀死微生物的同时不易产生耐药性。然而，天然宿主防御肽的抗菌活性较低、生产成本高、体内稳定性较差等缺点，限制了它们的广泛应用。因此，设计新型小分子模拟宿主防御肽，成为了抗菌药物研究的新热点。

图1. 蝎型小分子模拟肽的设计。

γ-AApeptides是由南佛罗里达大学（USF）蔡健峰团队独立开发的一系列新型模拟肽，在化学生物学和生物医学科学领域扮演着重要角色。最近，蔡健峰团队与暨南大学的吴传斌、陆超团队合作，设计了一种具有高效、广谱抗菌活性的蝎型小分子模拟宿主防御肽（图1）。该模拟肽模仿了宿主防御肽的两亲性结构特征，其带正电荷的γ-AApeptides组分构成了蝎型分子的“钳子”，蝎型分子的“躯干”由疏水基团组成，而且该分子还有一条由脂肪酸构成的“尾巴”。在结合细菌的过程中，蝎型小分子模拟肽带多重正电荷的“钳子”，有利于紧紧抓住带负电的细菌细胞膜，其疏水性的“躯干”和“尾巴”有利于高效插入细菌细胞膜的磷脂双分子层中，导致细胞膜结构紊乱，进而引起不可逆的细菌损伤。研究发现，这种蝎型小分子结构在抗菌应用中发挥着独特作用，通过进一步结构优化，或替换蝎型分子骨架中的亲/疏水基团，有望使该模拟肽的抗菌性能获得进一步的提高。

该文章报导的模拟肽12，对MRSA（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）、MRSE（methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis）、VREF（vancomycin-resistant Enterococcus faecalis）、E. coli（Escherichia coli）、K. pneumoniae（Klebsiella pneumoniae）和P. aeruginosa（Pseudomonas aeruginosa）等致病菌均具有明显的抑制作用，而且生理离子（如Na⁺、K⁺和Ca²⁺）的存在，对其抗菌活性几乎没影响。其杀菌效率高，能有效抑制细菌生物被膜的形成。抗菌机制研究表明，该模拟肽采用类似天然抗菌肽的破膜机制杀死细菌。此外，该模拟肽的溶血活性低，不容易引起细菌耐药性的产生。在体内皮肤脓肿模型的治疗实验中，先导化合物的抗菌疗效显著，无明显的毒副反应。

该工作最近在J. Med. Chem.上发表，并被选为特色文章（Featured Article）。南佛罗里达大学王明慧和中山大学俸小芊为文章的共同第一作者，蔡健峰教授、吴传斌教授以及陆超副教授为文章的共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Modular Design of Membrane-Active Antibiotics: From Macromolecular Antimicrobials to Small Scorpionlike Peptidomimetics

Minghui Wang, Xiaoqian Feng, Ruixuan Gao, Peng Sang, Xin Pan, Lulu Wei, Chao Lu*, Chuanbin Wu*, and Jianfeng Cai*

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00312

导师介绍

蔡健峰

https://www.x-mol.com/university/faculty/47852

http://jianfengcai.myweb.usf.edu/

吴传斌

https://www.x-mol.com/university/faculty/18518

陆超

https://yx.jnu.edu.cn/2020/0921/c17450a515807/page.htm