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首次发现！西湖大学施一公团队合作最新Nature子刊

iNature · 公众号 · · 2024-07-30 08:01

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剪接体通过四个连续的阶段进行pre-mRNA剪接：组装、激活、催化和拆卸。 剪接体的活化，即催化前剪接体(B复合体)重塑为活化剪接体(B ^act 复合体)和催化活化剪接体(B ^* 复合体)，涉及蛋白质组分的主要通量和结构重排。

2024年7月27日，西湖大学施一公团队在 Nature Communications 在线发表题为“ Molecular basis for the activation of human spliceosome ”的研究论文，该研究依靠剪接抑制剂，捕获了B和B ^* 复合物之间的六种中间状态： pre-B ^act , B ^act -I, B ^act -II, B ^act -III, B ^act -IV及post-B ^act 。

低温电镜结构，以及催化步骤I剪接体(C复合物)的改进结构，揭示了催化中心如何在U6 snRNA的内部茎环周围成熟，分支位点如何接近5'-剪接位点，RNA解旋酶PRP2如何重排以结合pre-mRNA，以及U2 snRNP如何经历显著的运动以促进激活。该 研究发现了以前未被认识到的PRP2在剪接体激活中的关键作用。该研究概括了人类剪接体在其催化活化过程中的分子编排。

Pre-mRNA剪接是真核生物基因表达的重要过程，涉及内含子的切除和外显子的连接。 RNA剪接包括两个反应：分支和外显子连接。剪接体是真核细胞中最具活力的分子机器之一，剪接过程分为装配、激活、催化和拆卸四个阶段。每个剪接周期需要剪接体的十种主要功能状态：早期剪接体(E)、剪接前体(A)、B复合物前体(pre-B)、B复合物、B ^act 复合物、B ^* 复合物、C复合物、第二步催化活化剪接体(C ^* )、催化后剪接体(P)和内含子分支剪接体(ILS)。两种相邻功能状态之间的转变需要主要的核糖核蛋白(RNP)重塑，并由八个保守的RNA解旋酶家族驱动。 在剪接体组装过程中，前B复合体通过解旋酶PRP28转化为B复合体。

剪接活性位点尚未在B复合物中形成。 U6小核RNA (small nuclear RNA, snRNA)被U4 snRNA隔离，不能形成内干环(internal stem loop, ISL)。剪接体的激活需要将B复合体重塑为B ^act 复合体，这是由解旋酶BRR2驱动的。在此过程中，U4 snRNP和B特异性蛋白被释放，PRP19/CDC5L复合体(也称为19复合体，或NTC)和NTC相关复合体(NTR)被招募。B ^act 复合体随后被解旋酶PRP2重塑为B ^* 复合体，在B ^* 复合体中发生分支反应，产生C复合体。 PRP2通过拉动pre-mRNA重塑B ^act 复合体，将分支位点(BS)传递到5'-剪接位点(5'SS)附近。

人类B ^act 复合物六种不同构象状态的冷冻电镜结构（图源自 Nature Communications ）

对剪接体活化机制的理解需要对剪接体活化及其相关中间状态的详细结构信息。 B–B ^act –B ^* 转变涉及剪接体成分的广泛洗刷，构成剪接反应之前的最后一步，也可以说是最重要的一步。获得了B和B ^act 复合物的冷冻电镜结构。人类的B ^act 复合体被认为是高度动态的，不同的构象证明了这一点。人类的B ^* 复合体在结构上还有待解决。 B–B ^act –B ^* 的重塑过程可能涉及多个中间状态和RNA解旋酶的额外作用，但对其了解甚少。

该研究通过对六种不同剪接体复合物的冷冻电镜重建，捕捉到了人类剪接体在激活过程中的中间状态。 这些配合物被命名为pre-B ^act , B ^act -I, B ^act -II, B ^act -III, B ^act -IV及post- B ^act ，它们在B和B ^* 配合物之间架起了关键的桥梁。该研究还重新确定了人类C复合物的冷冻电镜结构。对这些结构的分析揭示了剪接体组分和构象重排的有序通量，这些重排有助于组织催化中心。 该研究发现了PRP2在人类剪接体激活中的一个意想不到的作用。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-50785-0

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